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CAR-T腫瘤免疫服務

 細胞治療技術正處于重大科學技術革命性突破的前夕，它給一些人類疑難疾病的治療提供了新希望。世界各國政府、科技界、企業和公眾也高度關注細胞產業的發展，其廣闊的應用前景正成為未來保障人類健康的新希望。以CAR-T為代表的細胞免疫療法，目前主要適用于兒童和年輕成人急性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤等，近年來被認為是癌癥治療領域成功的方法之一。CAR-T療法主要是以腫瘤相關的抗原作為靶點進行的研究，探索行之有效的腫瘤靶點也是CAR-T療法的重中之重。

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相關產品：殺傷靶細胞     CD3-CD19雙特異性抗體     CD19 CAR-T慢病毒

一、背景介紹

1. CAR-T簡介

 CAR-T，全稱Chimeric AntigenReceptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受體T細胞免疫療法。該細胞療法是通過基因工程技術，人工改造腫瘤患者的T細胞，在體外大量培養后生成腫瘤特異性CAR-T細胞，再將其回輸入患者體內用以攻擊癌細胞的一種治療方法。

CAR-T治療流程圖

2. CAR結構

CAR由三個主要的結構域組成: 胞外抗原結合域、跨膜結構域與胞內信號域。

 胞外抗原結合域由識別并結合抗原的單克隆抗體的單鏈可變片段scFv和起連接作用的鉸鏈區Hinge組成；跨膜結構域可促進CAR在T細胞表面的表達；胞內信號域由信號轉導結構域和共刺激域（第一代CAR無共刺激域）構成，對于T細胞激活非常重要。

 其中，單鏈可變片段scFv作為抗原結合域非常關鍵，它通過跨膜結構域與細胞內的信號域相連，識別和結合癌細胞呈現的抗原，繼而將細胞外抗原結合信號轉導至CAR-T細胞，啟動下游信號級聯的激活。

CAR結構示意圖
T Abreu et al. Journal of Controlled Release. 2019

3. CAR載體發展歷程

 截止目前，CAR-T細胞免疫療法已發展至第五代。第一代的CAR只有一個激活域CD3ζ，無胞內共刺激信號；第二代和第三代CAR在胞內信號域上有所完善，各新增1-2個胞內信號域CD28或/和4-1BB（CD137）；第四代的CAR又引入了促炎癥細胞因子如IL-12、IL-15等；第五代的CAR則是在第二代的基礎上，新增了激活其它信號通路的共刺激結構域，包括IL-2Rβ和STAT3 /5結合基序結構域，提供了抗原依賴的細胞因子信號。

CAR載體的發展
T Abreu et al. Journal of Controlled Release. 2019

 CAR載體不斷完善的原因：第一代的CAR雖然其通過抗原結合區能夠定位腫瘤細胞，同時信號域中的CD3ζ能夠激活T細胞，但由于缺乏共刺激信號，無法保證T細胞的持續擴增，抗腫瘤效果較弱，不具備大規模消滅腫瘤細胞的能力，所以第二代和第三代CAR的研發主要集中在共刺激分子上，研究者通過添加共刺激域使其能夠在體內存活時間更長，增強其增殖能力，同時提升其消滅腫瘤細胞的能力。第四代CAR則克服了腫瘤免疫微環境的抑制，通過修飾腫瘤微環境募集并活化其他免疫細胞進行免疫反應，進一步增強對腫瘤的殺傷作用；而第五代CAR能同時觸發激活域、共刺激域和細胞因子三種信號，已被證明在血液瘤和實體瘤模型中能顯著增強T細胞的增殖、生存和抗腫瘤活性。

由于第二代技術相對較為成熟，包括已上市兩款的CAR-T藥物（諾華的KYMRIAH和吉利德的YESCARTA）以及目前在研產品，大多均使用第二代CAR-T技術。

4. CART靶點選擇

 CAR-T的腫瘤抗原主要包含兩大類，一類是腫瘤特異性的抗原，一類是腫瘤相關抗原。腫瘤特異性抗原只在腫瘤細胞中表達，因此是CAR-T的理想靶點，然而這種抗原在腫瘤表面的表達量非常低，限制了CAR-T療法的應用。因此，目前CAR-T療法主要是以腫瘤相關的抗原作為靶點進行的研究，這些腫瘤相關抗原在腫瘤細胞中高表達，在正常細胞中低表達，如CD19，CD20，CD30等都是目前研究非常廣泛的靶點。

CD19是正常和惡性B淋巴細胞特異性表面蛋白，在B細胞的發育、增殖和分化以及惡性轉化中發揮重要作用，因在B淋巴細胞表達的特異性和B淋巴系統惡性腫瘤表達的廣泛性，使CD19成為CAR-T治療B細胞腫瘤的理想靶點。目前，FDA已經批準上市的CAR-T藥物治療靶點都是CD19，且均針對血液瘤，分別是諾華的KYMRIAH和吉利德的YESCARTA。

二、服務內容

維真生物致力于基因與細胞治療臨床前基因表達載體的構建與改造，目前已經研發并推出一系列CAR-T系列產品，包含CD19 CAR-T載體/慢病毒，專為懸浮細胞研發的慢病毒轉導增強劑LVTE，以及殺傷實驗用靶細胞K562-CD19-GFP等等，除了以上產品以外，維真還可以為客戶提供CART腫瘤免疫服務，只需您提供相應的靶點和scfv序列，我們即可為您構建靶向該靶點的CAR-T載體、慢病毒和殺傷靶細胞，并能助您完成CAR-T細胞的殺傷功能的體外驗證，想您所想，做您所需，一步到位，讓您的基因/細胞治療臨床前研究更加快速與順利！

三、服務流程