CELL DEATH DIS（IF 9.685）｜北京協和醫學院趙曉航/孫玉琳團隊揭示BACH1誘導的鐵死亡在淋巴轉移中的關鍵作用
食管鱗狀細胞癌(ESCC)是世界范圍內致命的惡性腫瘤之一，在早期易通過淋巴途徑轉移。淋巴結轉移(LNM)患者的預后往往比沒有轉移的患者差，轉移淋巴結的數量和范圍已被證明是重要的預后因素。然而，目前對癌細胞特定轉移途徑的偏好機制知之甚少。
2023年，中國醫學科學院北京協和醫學院分子腫瘤學國家重點實驗室趙曉航和孫玉琳團隊在Cell Death and Disease（IF 9.685）上發表了題為“BACH1-induced ferroptosis drives lymphatic metastasis by repressing the biosynthesis of monounsaturated fatty acids”的文章，研究發現在單不飽和脂肪酸油酸（OA）介導的腫瘤細胞趨化中，BACH1誘導的鐵死亡通過BACH1-SCD1-OA軸促進淋巴轉移，闡明了鐵死亡在腫瘤發生和腫瘤進展中是一把雙刃劍，為鐵死亡相關藥物的臨床應用提供了參考。
維真助力：BACH1過表達以及干擾慢病毒載體
研究思路
本研究基于癌癥基因組圖譜(TCGA )的轉錄譜數據對已知的鐵死亡相關基因進行了泛癌癥分析。考慮到進入淋巴結的轉移細胞易釋放腫瘤抗原誘導體液免疫反應，淋巴轉移腫瘤更易在早期產生腫瘤自身抗體，進一步篩選了與ESCC早期淋巴結轉移相關的鐵死亡相關基因的血清自身抗體。對比分析發現，BACH1在有淋巴結轉移的腫瘤中高表達，其血清自身抗體水平與ESCC淋巴結轉移呈正相關。隨后進行功能和機制研究，研究結果揭示了BACH1誘導的鐵死亡在淋巴轉移中的獨特作用。
研究結果分享
1、ESCC組織中BACH1蛋白水平升高與淋巴結轉移相關
泛癌分析表明鐵死亡相關基因在不同類型腫瘤中的表達模式不同，進一步篩查早期ESCC淋巴結轉移患者的血清自身抗體，有130和284個IgG自身抗體被鑒定為與ESCC和淋巴結轉移潛在相關。對比分析發現，只有BACH1在優先淋巴轉移的腫瘤中表現出顯著的過表達，在大多數優先發生非淋巴轉移的腫瘤中下調，并且抗BACH1的血清自身抗體水平在淋巴結轉移患者中顯著升高，以上數據表明BACH1是淋巴轉移的特異性中介因子。接下來進行的BACH1免疫組化染色試驗，證實了ESCC組織中BACH1蛋白水平升高與淋巴結轉移相關。
圖1.鐵死亡相關基因在優先發生淋巴轉移或非淋巴/血行轉移的腫瘤中的表達模式
2、BACH1可誘導ESCC細胞鐵死亡
首先在6個ESCC細胞系中檢測了BACH1、SLC7A11、GPX4和ACSL4蛋白的表達以及對鐵死亡誘導劑RSL3的敏感性。結果顯示，BACH1的表達與RSL3對ESCC細胞的IC50值呈顯著負相關，而其他蛋白無顯著相關性。接下來，研究人員利用LV-shBACH1和 LV-BACH1構建了穩定敲低BACH1的KYSE170和KYSE150細胞系以及過表達BACH1的KYSE150細胞系。與野生型細胞相比，過表達BACH1細胞的IC50值降低，而穩定敲低BACH1細胞的IC50值升高。進一步觀察發現，過表達BACH1細胞中脂質ROS百分比升高，而敲低BACH1細胞中脂質ROS百分比降低。此外，RSL3的存在使BACH1-OE細胞變圓呈懸浮狀態、線粒體減少、膜密度增大、嵴減少，與鐵死亡的形態變化一致。綜上，這些發現表明BACH1增加了ESCC細胞對鐵死亡的敏感性。
圖2. BACH1影響ESCC細胞對鐵死亡的敏感性
3、BACH1促進ESCC的體內淋巴結轉移但抑制其血行轉移
研究人員建立了足底植入裸鼠模型，以評估BACH1在無胸腺裸鼠淋巴結轉移中的體內作用。結果表明，過表達BACH1增加了轉移淋巴結的大小、重量和陽性百分比，而穩定敲低BACH1表達則產生相反的效果。隨后，通過尾靜脈注射對照組和KYSE150-BACH1-OE細胞，探討BACH1對血行轉移的影響，發現BACH1-OE細胞的肺轉移效率顯著降低。進一步研究表明BACH1促進淋巴結轉移但以鐵死亡依賴的方式抑制ESCC的血行轉移，而鐵死亡本身在促進淋巴結轉移的同時抑制皮下腫瘤的生長。
圖3.在體內BACH1促進ESCC的淋巴結轉移但抑制其血行轉移
4、BACH1通過抑制單不飽和脂肪酸( MUFA )的生物合成來誘導鐵死亡
為了評估BACH1誘導鐵死亡和淋巴結轉移的機制，研究人員對對照組和KYSE150-BACH1-OE細胞進行了RNA測序分析。基因富集分析發現除了鐵死亡外，差異表達基因在脂肪酸代謝相關途徑中富集。脂質學分析發現過表達BACH1細胞內脂質組成發生明顯變化。在BACH1- OE細胞中OA顯著減少，OA是一種MUFA，通過減少膜中PUFAs的數量或密度來抑制鐵死亡。因此，BACH1抑制MUFAs的合成，特別是OA，使ESCC細胞更容易發生鐵死亡。機制研究發現，BACH1通過與SCD1內含子區結合抑制SCD1轉錄水平，進而抑制OA合成，誘導鐵死亡。
圖4. BACH1抑制細胞內MUFA合成
小結
本研究發現實體腫瘤對鐵死亡敏感性存在天然差異，超敏腫瘤細胞傾向于優先選擇淋巴轉移途徑，血清抗BACH1自身抗體是檢測早期淋巴結轉移的有前景的生物標志物。在OA介導的腫瘤細胞趨化運動中，BACH1誘導的鐵死亡通過BACH1-SCD1軸促進淋巴轉移但抑制血行轉移。這些發現突出了BACH1在轉移途徑選擇中的作用，闡明了鐵死亡促進腫瘤轉移的不利影響，為鐵死亡相關藥物的臨床應用提供了參考。
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