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中國科學院大學陸忠兵教授團隊揭示治療非酒精性脂肪肝的潛在靶點：DDAH1/S100A11軸

 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗、肥胖、糖尿病及血脂異常等代謝綜合征相關的肝臟疾病，目前尚無有效治療手段。不對稱二甲基精氨酸(ADMA)及其代謝酶二甲基精氨酸二甲氨基水解酶1 (DDAH1)被認為通過調節一氧化氮合酶活性參與NAFLD的發病機制。最近的研究表明Ddah1缺失可加重HFD誘導的肝脂肪變性和胰島素抵抗。然而，DDAH1在肝細胞中的具體功能機制仍然未知。

 2023年5月，中國科學院大學陸忠兵教授研究團隊在ACTA PHARM SIN B（IF14.903）上發表題為“Hepatic DDAH1 mitigates hepatic steatosis and insulin resistance in obese mice:Involvement of reduced S100A11 expression”的研究論文。文章指出，肝細胞DDAH1通過抑制NF-κB和ROS下調S100A11的表達，從而改善肥胖小鼠肝臟脂肪變性，提示靶向DDAH1/S100A11軸可能是治療非酒精性脂肪肝的有效策略。

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研究結果

1、DDAH1在NAFLD發生發展中發揮重要保護作用

為了闡明肝臟DDAH1在NAFLD發病機制中的作用，作者使用肝細胞特異性DDAH1敲除小鼠(Ddah1^HKO)探究HFD誘導的NAFLD進展。與對照Ddah1^f/f小鼠相比，Ddah1^HKO小鼠血清ADMA水平更高，且表現出更嚴重的肝臟脂肪變性和胰島素抵抗。相反，DDAH1轉基因小鼠(DDAH1-TG)經HFD飼喂后，血清ADMA、空腹血糖和胰島素水平明顯低于對照WT小鼠；OGTT和ITTs數據顯示，DDAH1過表達可減輕HFD誘導的葡萄糖代謝異常和胰島素抵抗。此外，DDAH1過表達導致HFD喂養小鼠肝臟脂肪變性和超氧化物產生減少。

圖1. DDAH1過表達減輕了HFD喂養小鼠的肝功能障礙、肝脂肪變性、胰島素抵抗和氧化應激

2、肝細胞特異性過表達DDAH1可減輕ob/ob小鼠的胰島素抵抗、肝臟脂肪變性和氧化應激

為進一步證實肝細胞特異性過表達DDAH1可以緩解NAFLD，作者通過尾靜脈注射AAV8-DDAH1治療ob/ob 小鼠。數據顯示，肝細胞DDAH1過表達降低血清ADMA、AST、ALT、TG、TC、胰島素及血糖水平，同時也降低了ob/ob 小鼠肝臟TG、TC、4-HNE和3 '-NT水平。OGTT和ITT結果顯示，DDAH1過表達不影響葡萄糖代謝，但增加了ob/ob小鼠的胰島素敏感性。肝臟切片的組織病理學分析顯示，DDAH1過表達可改善ob/ob 小鼠的肝損傷、肝脂肪變性和超氧化物的產生；Western blot分析顯示，注射AAV8-DDAH1可使肝臟DDAH1表達增加約60%，并顯著降低FAS、CD36、PPARγ和CIDEA蛋白表達。

圖2. DDAH1過表達可改善ob/ob 小鼠的肝臟脂肪變性和氧化應激

3、肝細胞DDAH1通過NF-κB、JNK和氧化應激依賴方式調控S100A11

RNA測序分析發現DDAH1調節肥胖小鼠肝臟中的NF-κB信號傳導、脂質代謝和免疫系統過程基因表達，進一步研究顯示脂質代謝相關基因S100A11的表達與DDAH1呈負相關，已知S100A11是肝細胞癌炎癥反應的誘導劑，作者猜測S100A11可能受NF-κB調控，這一假設通過熒光素酶報告基因檢測實驗得到證實。據報道，當DDAH1的His¹⁷³或Cys²⁷⁴突變為丙氨酸時，其酶活性會喪失，結果顯示DDAH1的H173A/C274A突變會減弱DDAH1過表達造成的S100A11水平降低。機制上的進一步研究發現，肝細胞中的DDAH1通過NF-κB、JNK和氧化應激依賴方式調控S100A11。

圖3. DDAH1調節S100A11在脂肪肝和肝細胞中的表達

4、敲低S100a11可減輕HFD喂養的Ddah1^HKO小鼠的肝臟脂肪變性、胰島素抵抗和氧化應激

為證實S100A11參與了DDAH1對脂質代謝的調節作用，作者通過尾靜脈注射AAV8-shS100a11，對HFD喂養小鼠肝臟中的S100A11進行了基因干擾。S100a11沉默可增加HFD喂養的Ddah1^f/f和Ddah1^HKO小鼠肝臟中DDAH1的表達，降低Ddah1^HKO小鼠血清中的ALT和AST水平，同時改善了葡萄糖耐量和胰島素敏感性。組織病理學染色顯示，敲低S100a11可改善HFD喂養小鼠肝臟的病理異常、脂肪變性和超氧化物的產生；此外，在HFD喂養Ddah1^HKO小鼠的肝臟中，S100a11敲低顯著降低了TG、TC、4-HNE及p-JNK表達水平。

圖4. S100a11敲低可改善HFD喂養小鼠胰島素抵抗和肝脂肪變性

小結

 本研究為肝臟DDAH1/S100A11在NAFLD發生發展中發揮重要保護作用的結論提供了遺傳學證據，提示上調DDAH1或降低肝細胞中S100A11的表達可能是治療NAFLD的新策略。