IF 9.685|田德安/項濤教授研究團隊揭示非酒精性脂肪性肝病和慢性腎臟疾病間的關聯機制
越來越多的流行病學證據表明,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是慢性腎臟疾病(CKD)的獨立危險因素,但NAFLD與CKD之間的調節機制尚不清楚。2023年,華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院田德安/項濤教授在Cell Death & Disease (IF 9.685)上發表題為“Genetic deletion of phosphodiesterase 4D in the liver improves kidney damage in high-fat fed mice: liver-kidney crosstalk”的研究論文。該研究指出脂肪肝高表達的PDE4D通過TGF-β1-SMAD信號介導腎損傷,揭示PDE4D可能是NAFLD和相關腎損傷之間的關鍵介質,同時證明PDE4抑制劑羅氟司特是NAFLD相關CKD的潛在治療策略。

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1、肝臟PDE4D缺乏改善了HFD誘導的肝脂肪變性和相關腎損傷
高脂肪飲食(HFD)是NAFLD和腎功能障礙的致病因素,作者發現HFD喂養后小鼠肝臟PDE4D表達顯著增加,而腎臟PDE4D表達不變。隨后構建了肝臟特異性PDE4D敲除(PDE4D-LKO)小鼠,高脂喂養后,PDE4D-LKO小鼠的異常代謝不僅得到明顯好轉,HFD誘導的肝臟腫脹和脂質沉積也大大減輕。進一步分析發現,PDE4D-LKO小鼠腎臟對胰島素敏感性增加,此外小鼠的腎臟重量和腎周脂肪重量顯著降低,腎功能也得到改善。這些發現表明肝臟PDE4D缺乏改善了HFD誘導的肝脂肪變性和相關的腎損害。
圖1. 肝臟PDE4D缺乏改善了HFD誘導的肝脂肪變性和相關的腎損害
2、AAV介導的PDE4D過表達加重腎損傷
作者先前的研究表明PDE4D在肝臟中過表達可誘導肝脂肪變性。為了進一步研究肝臟PDE4D對腎臟結構和功能的影響,研究人員借助AAV8病毒載體實現了小鼠肝臟中PDE4D的過表達。分析發現AAV8-PDE4D處理的小鼠表現出胰島素耐受以及肝臟胰島素信號的受損;不僅如此,小鼠腎臟胰島素信號也受到損害。此外,肝臟中PDE4D的過表達導致腎臟發生損傷,并伴有腎臟重量增加、血清肌酐和BUN水平升高,以及膠原積累和細胞凋亡增加。這些結果表明肝臟PDE4D的過表達在NAFLD和腎損傷中起關鍵作用。
圖2. AAV介導的PDE4D過表達加重腎損傷
3、肝臟PDE4D通過TGF-β1途徑介導NAFLD相關腎損傷
大量研究表明,TGF-β是CKD中驅動纖維化的主要因素,其通過激活Smad依賴性和Smad非依賴性信號通路起作用。作者前期的研究表明PDE4D過表達足以通過CD36-TGF-β1通路觸發NAFLD,在此研究人員發現肝臟PDE4D基因缺失確實導致TGF-β1和CD36蛋白水平下降,并顯著降低HFD喂養小鼠腎臟中TGF-β1的表達、SMAD2的磷酸化以及血清中循環TGF-β1的水平;相反,AAV8-PDE4D處理小鼠腎臟中TGF-β1和p-SMAD2蛋白水平顯著升高。體外用感染Ad-PDE4D或Ad-EV的肝細胞上清液處理HK-2細胞,同樣得到了類似的結果。表明,TGF-β1可能在肝臟PDE4D介導的NAFLD和相關CKD中發揮重要作用。
圖3. 肝臟PDE4D通過TGF-β1途徑介導NAFLD相關腎損傷
4、PDE4抑制劑羅氟司特可減輕高脂飲食引起的腎損傷
羅氟司特是一種選擇性PDE4抑制劑,前期的研究證實了羅氟司特對HFD誘導的NAFLD具有治療作用。作者研究了羅氟司特是否可以改善高脂肪飲食引起的腎損傷。HFD喂養16周后給予羅氟司特給藥,4周后檢測發現小鼠的腎臟重量、循環肌酐及BUN水平顯著降低,同時腎臟脂質沉積減少,膠原沉積和細胞凋亡得到顯著改善,此外,羅氟司特治療降低了HFD喂養小鼠腎臟中TGF-β1和SMAD2磷酸化的蛋白表達。這些結果表明PDE4抑制劑羅氟司特可能是一種通過抑制肝臟PDE4D來預防或治療NAFLD相關CKD的潛在方法。
圖4. PDE4抑制劑羅氟司特可減輕高脂飲食引起的腎損傷
結論
本研究證明HFD喂養特異性地誘導肝臟中PDE4D的表達,PDE4D高表達加重肝臟脂質沉積和胰島素抵抗,進而促進TGF-β1分泌入血,導致腎臟損害。肝臟PDE4D基因缺失或使用PDE4抑制劑羅氟司特治療可有效逆轉HFD誘導的腎功能障礙。這些研究結果為CKD提供了一種新的治療策略。