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Dev Cell：中科院動物研究所焦建偉團隊揭示胚胎發育中小膠質細胞代謝和星形細胞發生間的關聯機制！

研究方法與結果

體內外小膠質細胞BACH1缺失損害小膠質細胞穩態和星形細胞生成

進一步分析發現，皮質發育過程中小膠質細胞代謝紊亂損害神經祖細胞（NPC）的增殖和分化。接下來，研究人員對Bach1cKO-Cx3小鼠及其同窩Bach1fl/fl小鼠進行一系列行為實驗，結果表明小膠質細胞Bach1缺乏導致小鼠出現焦慮樣行為，如探索能力受損和社交障礙，但不會導致抑郁樣行為和工作記憶缺陷。研究表明，Bach1參與調節癌癥細胞有氧糖酵解途徑中關鍵酶的表達，通過免疫共沉淀實驗發現小膠質細胞源性的Bach1缺失限制糖酵解過程中兩個關鍵限速酶Hk2和Gapdh的轉錄來減少乳酸的產生。進一步通過RNA-seq篩選到Bach1的潛在下游靶點Lrrc15；通過篩選常見的乳酸化修飾位點（H4K12la，H4K5la和H3K18la）后發現，小膠質細胞Bach1缺失引起的乳酸減少導致Lrrc15啟動子處H4K12la富集減少，從而抑制轉錄。

BACH1通過靶向小膠質細胞LRRC15調節星形細胞生成

為了探索小膠質細胞Bach1缺失引起星形細胞發生功能障礙的分子機制，研究人員對RNA-seq數據集進行了分析，并確定了突變小膠質細胞中涉及配體-受體相互作用的潛在反應。先前的研究表明，CD248在腫瘤微環境中與LRRC15共表達，并可能作為LRRC15的未知受體，在此研究人員通過共免疫沉淀確定了LRRC15和CD248之間存在直接相互作用，同時檢測到Bach1cKO-Cx3小鼠星形細胞祖細胞中p-JAK1/2和p-STAT3水平降低。進一步分析確定了小膠質細胞衍生的LRRC15通過與CD248相互作用來激活GP130-JAK-STAT3通路，從而調控星形膠質細胞發生，并且通過補充外源性LRRC15可以挽救小膠質細胞Bach1缺乏引起的發育障礙。以上數據說明LRRC15通過CD248-GP130-JAK-STAT3信號轉導參與星形細胞發生并挽救BACH1缺失造成的發育缺陷。

小結

本研究闡明了Bach1缺陷小膠質細胞的代謝紊亂導致HK412la位點下游靶標Lrrc15的乳酸修飾減少，確定了由LRRC15-CD48-JAK/STAT3軸介導的小膠質細胞-星形膠質細胞通訊，并在Bach1cKO-Cx3小鼠中誘導焦慮樣行為，為小膠質細胞代謝穩態、小膠質細胞-星形膠質細胞通訊和焦慮樣行為提供了見解。