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METABOLISM (IF 9.8) ‖ 山東大學易凡/王姿穎/劉敏團隊發現靶向CCDC92可能是糖尿病腎病患者的有效治療策略

2023年11月11日，山東大學基礎醫學院易凡教授、王姿穎教授和助理研究員劉敏博士在Metabolism Clinical and Experimental，IF 9.8上在線發表了題為“CCDC92 deficiency ameliorates podocyte lipotoxicity in diabetic kidney disease”的研究成果，表明CCDC92作為一種新的脂質穩態調節劑，促進糖尿病腎病（DKD）足細胞損傷，提示CCDC92可能是DKD足細胞損傷的潛在生物標志物，靶向CCDC92可能是DKD患者有效的創新治療策略。

糖尿病腎病(DKD)是糖尿病(DM)的主要微血管并發癥之一，也是世界范圍內終末期腎病(ESRD)的常見原因，但目前預防和治療DKD的方案有限。足細胞損傷被認為是導致DKD的重要早期事件，盡管在了解足細胞損傷的機制方面取得了相當大的進展，但臨床上還沒有細胞特異性和有效的治療方法。CCDC92是含螺旋結構域蛋白家族的新成員，被認為與脂質代謝、冠心病和2型糖尿病有關。然而，CCDC92在腎臟中的表達模式和作用尚不清楚。

1、糖尿病足細胞顯著誘導CCDC92

首先，作者通過WB分析發現CCDC92在包括腎臟在內的離體灌流器官和各種腎實質細胞中表達。進一步通過免疫組化染色評估了CCDC92在全腎中的表達模式，發現CCDC92在db/db小鼠腎小球中顯著上調，而在小管中無明顯變化。免疫熒光(IF)結果顯示，與對照組相比，糖尿病小鼠足細胞中CCDC92的表達更豐富，表明CCDC92可能參與DKD足細胞損傷。在體外，用DKD患者血清處理足細胞后，CCDC92的表達顯著增加。將足細胞暴露于高糖(HG)和氧化低密度脂蛋白(oxLDL)中，均誘導了CCDC92表達。與體內研究一致，高糖處理后NRK-52E中CCDC92的表達沒有明顯變化，說明CCDC92可能參與了糖尿病條件下足細胞損傷。此外，DKD患者腎活檢中CCDC92表達上調。

2、足細胞特異性Ccdc92缺失減輕糖尿病小鼠腎損傷

為進一步闡明CCDC92在糖尿病足細胞中的作用，作者利用Cre-LoxP重組系統產生了足細胞特異性CCDC92敲除小鼠（db/db/Cre⁺/Ccdc92^fl/fl）在20周的隨訪中，發現db/db/Cre⁺/Ccdc92^+/+小鼠出現蛋白尿，尿白蛋白與肌酐比值(UACR)水平較高，而db/db/Cre⁺/Ccdc92^fl/fl小鼠的UACR水平低。形態學檢查顯示，db/db/Cre⁺/Ccdc92^+/+組小鼠腎小球及足細胞損傷，表現為腎小球基底膜(GBM)增厚、足細胞足突增寬和消失，而db/db/Cre⁺/Ccdc92^fl/fl組小鼠腎小球及足細胞損傷均有所減輕。此外，Ccdc92缺失恢復了糖尿病小鼠離體腎小球中關鍵足細胞分化標志物的表達。在STZ/HFD誘導的糖尿病小鼠中，進一步證實了CCDC92缺乏對足細胞的保護作用。

3、CCDC92有助于糖尿病患者足細胞脂毒性

作者研究發現與db/db/Cre⁺/Ccdc92^+/+小鼠相比，db/db/Cre⁺/Ccdc92^fl/fl小鼠腎小球中的中性脂沉積更少，足細胞中的脂滴也較少。Ccdc92基因沉默顯著降低了HG處理下HPC中膽固醇酯(CE)、游離脂肪酸(FFA)和甘油三酯(TG)的水平。為進一步研究CCDC92的作用，作者利用攜帶Ccdc92基因的AAV9感染STZ/ HFD誘導的DKD小鼠，在小鼠腎小球和足細胞中特異性過表達Ccdc92。正常情況下，AAV-Ccdc92小鼠尿白蛋白排泄和腎小球系膜擴張無明顯變化，然而，Ccdc92在足細胞中的過表達增加了腎小球，尤其是足細胞中的蛋白尿、系膜擴張、足突融合和脫離以及脂質積累，表明Ccdc92加重了糖尿病小鼠足細胞脂肪毒性損傷。

4、糖尿病條件下，Ccdc92缺乏通過上調足細胞中ABCA1來減少細胞內脂質積累

基于脂質組學分析，CCDC92參與糖尿病足細胞的脂質代謝，作者評估了脂質穩態調節中的一些關鍵分子的水平，發現Ccdc92基因沉默優先逆轉了ABCA1的表達。實驗進一步證實，Ccdc92缺乏可提高糖尿病小鼠腎小球和足細胞中ABCA1蛋白水平。腎小球中ABCA1的表達與脂質積累和足細胞損傷呈負相關，CCDC92水平與ABCA1呈負相關，并與DKD患者腎小球內脂質積累程度呈正相關，提示ABCA1可能參與了CCDC92介導的足細胞脂毒性損傷。為進一步研究ABCA1是否是連接CCDC92和DKD足細胞損傷的關鍵調節因子，通過腎實質內注射將AAV9-Nphs1-shAbca1傳遞到podocin-Cre Ccdc92^fl/fl小鼠中，發現Ccdc92敲低可以減輕糖尿病患者的GBM和足細胞損傷，足細胞中Abca1的敲低可以抵消Ccdc92缺失的影響。作者進一步證明Abca1基因沉默上調腎小球和條件永生化人足細胞的異位脂質沉積，從而消除了Ccdc92缺乏在糖尿病條件下的保護作用。

本研究首次證明CCDC92作為一種新的脂質穩態調節劑，在一定程度上通過調節ABCA1表達來促進足細胞和腎小球損傷。CCDC92有望成為DKD足細胞損傷的潛在生物標志物，基因或藥理學靶向CCDC92可能為DKD和其他腎小球疾病的治療提供新的途徑。