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IF 13.437｜江沛教授團隊揭示PDK2在調節大腦能量代謝和抑郁癥發病中的關鍵作用

抑郁癥是一種伴隨能量代謝紊亂的精神疾病，重度抑郁癥（MDD）是社會面臨的嚴重健康挑戰。抑郁癥患者經常觀察到下丘腦-垂體-腎上腺軸反應失調，糖皮質激素（GCs）釋放異常。然而，GCs和大腦能量代謝之間的相關病因仍知之甚少。

2023年5月，山東第一醫科大學附屬濟寧市第一人民醫院江沛團隊在Molecular Psychiatry（IF 13.437）上在線發表了題為“Targeting PDK2 rescues stress-induced impaired brain energy metabolism”的成果。研究揭示了抑郁癥表現的一種新機制，GR通過直接結合PDK2的啟動子區，并通過調節神經元TCA流量和ATP生成進一步激活PDK2的轉錄，可能在維持大腦能量穩態中發揮重要作用。

1、慢性社會挫敗應激（CSDS）增強PDK2的表達和PDH的磷酸化

作者發現抑郁癥動物模型CSDS小鼠的能量代謝被干擾。鑒于PDH是丙酮酸進入TCA循環后氧化的關鍵調控因子，作者檢測了PDH活性，發現CSDS小鼠皮層中PDH酶活性顯著降低，且與SI比值呈正相關。進一步檢測發現CSDS小鼠額葉皮層、海馬和下丘腦中PDK2 mRNA水平顯著高于對照組，且僅在皮層中PDK2 mRNA水平與SI比值呈顯著負相關。Western blotting結果顯示CSDS小鼠額葉皮層的PDK2蛋白水平顯著升高，導致PDH磷酸化水平顯著升高。此外，免疫熒光染色結果顯示PDK2主要表達于神經元和星形膠質細胞中，體外實驗證實了這一點，且CSDS暴露更明顯地誘導神經元中PDK2表達。

2、GR通過結合PDK2啟動子區域調節PDK2的表達

糖皮質激素是能量代謝和應激反應的重要調節因子，血清皮質醇和皮質酮( CORT )含量分別在MDD患者和CSDS小鼠中顯著升高。作者進一步評估了CORT對神經元凋亡和GR轉運的影響，發現CORT處理顯著提高了Cleaved caspase-3的表達。CORT處理的神經元誘導GR表達增加，導致GR向細胞核轉運。進一步檢測發現CORT暴露導致PDK2表達增加和PDH活性抑制。GCs通過激活GR調節基因轉錄，GR與靶基因啟動子區域的GREs結合，作者進一步研究發現GR結合PDK2啟動子并調節神經元中PDK2的表達。

3、PDK2抑制可減輕CSDS誘導的抑郁行為

作者發現暴露于CORT會抑制糖酵解途徑進入TCA循環的碳通量，導致神經元功能所需能量供應不足；相反，PDK2耗竭對葡萄糖通量進入TCA循環有顯著的促進作用。為評估GR-PDK2-PDH軸是否影響CSDS小鼠的行為，對CSDS小鼠進行每天腹腔注射RU486或DCA (PDK抑制劑) 1次處理，連續10天。SPT、FST和EPM測試發現，RU486或DCA可以挽救CSDS誘導的抑郁樣行為。此外，CSDS增加了PDK2和p-PDH水平，而RU486或DCA治療顯著逆轉了這些作用。RU486或DCA處理的神經元形態學異常得到改善，CSDS組大鼠皮層神經元凋亡細胞數量明顯高于對照組; 然而，RU486或DCA治療逆轉了這種效果。

4、神經元特異性敲低PDK2可增加PDH活性并增強對壓力的恢復能力

為研究GR或PDK2對PDH活性的作用，作者通過將GR或PDK2的shRNA嵌入miR30結構，并利用AAV載體（AAV9-hSyn-shGR / AAV9-hSyn-shPDK2）在小鼠神經元中特異性敲低GR或PDK2。結果顯示，GR或PDK2特異性敲低的CSDS小鼠的SI高于對照 (AAV9-hSyn-sh-NC)組，表明GR或PDK2阻止了應激敏感性的誘導。GR敲低顯著降低了PDK2 mRNA和蛋白的水平。此外，GR或PDK2敲除顯著降低了Ser293和Ser300殘基的PDH磷酸化。值得注意的是，GR或PDK2抑制對PDH表達沒有影響，但增加了PDH活性。結果顯示，注射AAV9-hSyn-sh-GR-和AAV9-hSyn-sh-PDK2小鼠的ATP含量和NADH/NAD+比值明顯高于對照小鼠。

綜上所述，本研究證實GR通過直接結合PDK2的啟動子區來調節神經元TCA通量和ATP生成，進而激活PDK2的轉錄，這可能在維持腦能量穩態中發揮重要作用。抑制PDK2表達可改善CSDS誘導的行為學缺陷和腦損傷，本研究發現了抑郁癥發病機制的新機制，為抑郁癥的治療提供了潛在的治療靶點。