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Nature子刊｜趙經緯/舒友生/韓磊聯合揭示GDF11抑制p21延緩興奮性神經元衰老和腦衰老新機制！

作為(wei)大(da)腦中(zhong)的一種主要(yao)神經元(yuan)(yuan)類(lei)型，興奮性神經元(yuan)(yuan)（EN）調節(jie)秀麗隱桿線蟲(chong)的壽命。然而，EN是如何衰老的尚不清楚。2023年11月，浙江大(da)學基礎醫(yi)學院與附屬邵逸夫醫(yi)院趙(zhao)經緯教授(shou)團隊(dui)，與復旦大(da)學腦科學轉化研(yan)究院舒友生教授(shou)及深圳(zhen)華大(da)生命科學研(yan)究院韓(han)磊(lei)博士(shi)等合(he)作在Nature Communications（IF16.6）在線(xian)發表題為“GDF11 slows excitatory neuronal senescence and brain ageing by repressing p21”的研究(jiu)論文。本研(yan)究發現生長分化因子11（GDF11）缺(que)失通過(guo)Smad2誘(you)導的促衰老因子p21的轉錄來誘(you)導神(shen)經元(yuan)衰老，揭示(shi)了GDF11延緩興奮(fen)性神(shen)經元(yuan)衰老、腦老化和維持壽命的分子機制。

研究結果

作(zuo)者首先確認(ren)了GDF11主(zhu)要在成年小(xiao)鼠、狨猴(hou)和(he)人腦的興(xing)奮性神經(jing)元(yuan)（EN）中表達，并且GDF11在EN中的表達隨自然衰老(lao)(lao)進(jin)程(cheng)而降低。為研究(jiu)興(xing)奮性神經(jing)元(yuan)中內(nei)源性GDF11與神經(jing)元(yuan)衰老(lao)(lao)之間的關系，研究(jiu)人員通過選擇性地刪除小(xiao)鼠中樞神經(jing)系統(tong)EN中的GDF11，構建了GDF11^cKO小(xiao)鼠。結果顯(xian)示，中樞神(shen)經系統(tong)EN中GDF11的(de)缺(que)失會(hui)優先誘導特定(ding)腦區(扣帶回、島(dao)葉和梨狀皮層)的(de)細(xi)胞衰老(lao)，主要衰老(lao)細(xi)胞是興奮性神(shen)經元，表明EN中內源性GDF11是其(qi)維持年(nian)輕狀態所必需的(de)。此(ci)外，相對(dui)于對(dui)照(zhao)小(xiao)鼠，GDF11^cKO小鼠的(de)壽命縮(suo)短(duan)10%，證(zheng)明(ming)興(xing)奮(fen)性神經元中的(de)GDF11在腦衰(shuai)老甚至(zhi)全身衰(shuai)老中發揮著至(zhi)關重(zhong)要的(de)作(zuo)用(yong)(yong)。體(ti)外實驗(yan)中，研(yan)究人(ren)員(yuan)利用(yong)(yong)CRISPR/Cas9技術在Neuro-2a細(xi)(xi)胞中敲除GDF11，結(jie)(jie)果發現敲除GDF11加快細(xi)(xi)胞衰老，體(ti)(ti)內(nei)和(he)體(ti)(ti)外實(shi)驗得到一致的結(jie)(jie)果。

圖1.興(xing)奮性神經元(yuan)中(zhong)GDF11的缺失(shi)導致細(xi)胞衰老和(he)大(da)腦老化

02 興(xing)奮性神經元GDF11的缺失損害認知(zhi)和記憶

為探究(jiu)興(xing)奮性(xing)神經元中內(nei)源(yuan)性(xing)GDF11與神經元衰(shuai)老之間的關(guan)系，研(yan)究(jiu)人員采用Cre/loxp策略，通過向GDF11^f/f小鼠的扣帶回(hui)皮層（Cg2）中注射(she)AAV9-CaMKIIα-Cre-EGFP病毒，在小鼠扣帶(dai)回興奮(fen)性(xing)神(shen)(shen)經元(yuan)中特(te)異性(xing)敲除GDF11。結果顯示，敲除GDF11后，EN自身的(de)興奮(fen)性(xing)增強，其(qi)接收的(de)抑制性(xing)輸(shu)入減少,但增加(jia)了興奮(fen)性(xing)輸(shu)入，這(zhe)種動態平衡最終導(dao)致神(shen)(shen)經元(yuan)的(de)過(guo)度興奮(fen)。行為學(xue)測試揭示局部性(xing)和系(xi)統性(xing)的(de)GDF11缺失都會使小鼠的(de)社交能力(li)、社會記憶(yi)和物體識別記憶(yi)惡化，這(zhe)表明通過(guo)敲除GDF11誘導(dao)EN細胞衰老(lao)足以引起(qi)認知(zhi)能力(li)下降。

圖2.興(xing)奮性神(shen)經元中GDF11的缺失會損害(hai)認知和記憶

03 p21是體內興奮性神經元GDF11缺失(shi)誘導衰老所必需(xu)的

研究人員(yuan)進一步探究了體內GDF11缺失誘導的(de)(de)EN加速衰(shuai)老的(de)(de)細胞通路，發現敲除(chu)(chu)GDF11影響衰老(lao)相關基因的(de)(de)表達和衰老(lao)相關的(de)(de)生物(wu)學過程，且(qie)顯(xian)著上調促衰老(lao)關鍵因子(zi)p21。為研究EN誘(you)導(dao)的(de)(de)EN衰老(lao)中GDF11的(de)(de)缺(que)失是(shi)否也需要p21，生成了GDF11和p21雙敲除(chu)(chu)小(xiao)鼠，進(jin)一步驗證了p21在GDF11缺(que)失誘(you)導(dao)的(de)(de)EN衰老(lao)中是(shi)必需的(de)(de)。機制(zhi)上，GDF11敲除(chu)(chu)上調Smad2磷酸化(hua)，促進(jin)Smad2/3復合(he)體進(jin)入細(xi)胞核，然(ran)后Smad2結合(he)p21啟動子(zi)并(bing)促進(jin)p21的(de)(de)轉錄，以誘(you)導(dao)興奮性神經元衰老(lao)。

圖3.p21是體內興(xing)奮性神經元GDF11缺失(shi)誘導衰老所必(bi)需(xu)的(de)

結論

本研究表明GDF11的缺失促進通(tong)過Smad2誘導的p21上調，導致神經元衰老以及(ji)腦(nao)衰老，并影響認(ren)知功能(neng)和(he)小鼠壽命(ming)(ming)，揭示了(le)GDF11延緩(huan)興奮性神經元衰老、腦(nao)老化(hua)和(he)維(wei)持壽命(ming)(ming)的分子機(ji)制(zhi)。