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Circulation｜華中科技大學附屬同濟醫院汪道文/李華萍/陳琛教授團隊發現糖尿病心肌病治療新靶點

2023年12月，華中科技大學附屬同濟醫院心血管內科汪道文、李華萍和陳琛教授團隊在Circulation（IF 37.8）上在線發表題為“Ago2 protects against diabetic cardiomyopathy via activating mitochondrial gene translation”的論文，本研究發現SIRT3-Ago2-CYTB軸將糖毒性與心臟電子傳遞鏈失衡聯系起來，為開發糖尿病心肌病的線粒體靶向療法提供了新的機制見解和基礎。

研究結果

1 糖尿病條件下心肌細胞線粒體Ago2下調

圖1.糖尿病心肌細胞線粒體中Ago2下調

2 Ago2對糖尿病小鼠心功能障礙具有保護作用

為研究Ago2在糖尿病引起的心功能障礙中的功能相關性，作者設計了表達核、胞質和線粒體形式的Ago2的AAV9-cTnT載體，并在小鼠體內進行了功能獲得和功能喪失實驗。結果發現線粒體形式的Ago2過表達保護了鏈脲佐菌素治療小鼠的心功能障礙，并減輕了心臟肥厚；與此形成鮮明對比的是，無論是胞質形式還是核形式的Ago2都沒有顯示出任何可檢測到的影響。Ago2敲低不影響心功能，可能由于鏈脲佐菌素處理的小鼠線粒體Ago2已經受損，進一步降低Ago2水平可能沒有影響心臟，或Ago2敲除減少核和細胞質Ago2，這可能干擾線粒體介導的作用，類似的結果在2型db/db糖尿病模型中也得到了驗證。在正常對照小鼠中，Ago2過表達對心功能和心肌肥厚沒有顯著影響，表明Ago2僅在應激條件下才對心臟進行調節。

圖2. 線粒體Ago2對糖尿病小鼠心功能障礙的保護作用

3 Ago2增強線粒體基因表達，抑制ROS產生

考慮到只有線粒體Ago2過表達才能改善糖尿病小鼠的心肌功能，作者首先對鏈脲霉素處理小鼠的心臟進行了質譜(MS)分析，以特異性評估線粒體基因編碼蛋白，結果發現電子傳遞鏈復合物(ETC)中的線粒體基因表達失衡。在線粒體Ago2過表達條件下，鏈脲霉素處理小鼠心臟中ETC III的CYTB顯著升高，而CO2和ATP6相對不變。由于CYTB的減少直接促進了ROS的產生，測量糖尿病小鼠的ROS水平，發現線粒體Ago2的過表達降低了鏈脲霉素誘導的ROS激活；同樣的，在db/db 2型糖尿病小鼠心臟中，線粒體Ago2處理恢復了CYTB表達并降低了ROS水平。進一步研究發現線粒體Ago2對ROS的調節主要依賴于ETC III的電子轉移。

圖3.線粒體Ago2增強線粒體基因表達，抑制ROS的產生

4 線粒體miRNA參與Ago2損失介導的ETC失衡

作者進一步研究發現線粒體Ago2通過募集TUFM增強線粒體基因翻譯，對小鼠線粒體miRNA進行測序分析，利用生信軟件分析可能特異性靶向mt-CYTB轉錄物或其他mt-RNA的潛在miRNA，研究發現Ago2-miRNA機制的miRNA提供了堿基配對信息，Ago2招募TUFM促進mt-mRNA的翻譯。Ago2的減少和miRNA的失調可能共同導致了線粒體ETC亞基的重塑，其中mt-CYTB的特異性減少似乎直接導致了糖尿病心臟中mt-ROS的產生增加。最后，作者揭示了糖尿病時AGO2丙二酰化減少其線粒體轉位。

圖4.線粒體Ago2在線粒體miRNA的參與下通過募集TUFM增強線粒體基因翻譯

結論

本研究發現亞細胞Ago2在小鼠和糖尿病患者的衰竭心臟中被重排，糖尿病誘導Ago2丙二酰化，直接損害Ago2向線粒體的易位，導致線粒體翻譯抑制、ETC復合物失衡和氧化應激。重組腺相關病毒(rAAV)傳遞的具有特定線粒體定位信號(而非核或胞質信號)的Ago2能夠挽救糖尿病小鼠心功能障礙，揭示了糖尿病心肌病的潛在治療方法。