Cell Death & Disease（IF?9.0）｜深圳大學醫學部付利/熊繼先研究團隊揭示胃癌干細胞化療耐藥機制！
2023年8月，深圳大學醫學部付利/熊繼先研究團隊在Cell Death & Disease?(IF?9.0)發表題為“Targeting LGSN restores sensitivity to chemotherapy in gastric cancer stem cells by triggering pyroptosis”的文章。研究發現 LGSN與GC患者的惡性進展和不良預后高度相關，靶向LGSN通過引發胃癌干細胞焦亡恢復對化療的敏感性，研究結果為胃癌治療提供了一種新的有效策略。
研究背景
胃癌（GC）是世界范圍內發病率和死亡率較高的惡性腫瘤。由于腫瘤的異質性，胃癌對當前的治療方法具有耐藥性。腫瘤干細胞（CSCs）具有無限的自我更新潛能，并促進胃癌的異質性，但胃癌干細胞（GCSCs）的干細胞維持機制在很大程度上仍然未知。LGSN是是谷氨酰胺合成酶I超家族的成員，是一種腫瘤相關抗原，最近的研究表明，LGSN在臨床患者GCSCs中高表達，然而，目前尚不清楚LGSN如何促進胃癌的發生、化療耐藥和相關的細胞死亡防御。
研究結果
1、LGSN與胃癌患者的干性和不良預后顯著相關
研究結果顯示LGSN與胃癌患者的干性和不良預后顯著相關，LGSN的過表達可促進正常胃上皮細胞獲得異常的CSC樣表型，同時細胞增殖和遷移能力增加。Co-IP、pull-down實驗及STRING數據庫預測發現vimentin可能是參與細胞干性維持的LGSN結合候選物，數據集GSE29272進一步顯示在胃腫瘤組織中，VIM 的表達與LGSN的表達一致且顯著上調，預示vimentin可能是LGSN在癌變過程中的下游分子。在VIM 缺失的細胞中，過表達LGSN可促進細胞增殖并促進細胞遷移，使用vimentin降解誘導劑WFA處理后，diffGCSC1的遷移能力顯著降低，而過表達LGSN則部分逆轉了WFA處理的抑制作用。此外，VIM下調會削弱LGSN過表達對EMT的促進作用。上述結果表明LGSN促進了vimentin介導的EMT和干性維持。
圖1. LGSN與vimentin相互作用，促進GCSCs的致瘤性和EMT
2、LGSN表達通過介導NLRP3/ACS/caspase1調控GCSCs的焦亡
下調LGSN影響了GCSC的自我更新和致瘤性，顯著增加了GCSC的凋亡，作者發現瀕死GCSC經歷了以焦亡為特征的形態學變化，在分子水平上，LGSN敲低促進了NACHT、LRR、NLRP3和ASC蛋白的表達，并伴隨caspase1前體積累、caspase1-P20激活和GSDMD-N的增加，以及IL-1β、HMGB1和LDH的細胞膜釋放。不僅如此，LGSN下調還會損害腫瘤發生、細胞增殖和遷移，vimentin重構或異位表達可逆轉LGSN敲低造成的上述影響。此外，WFA處理的GCSCs也表現出焦亡形態，并且vimentin缺失誘導NLRP3表達，表明vimentin對于LGSN干擾誘導的焦亡至關重要。用NLRP3炎性體激活劑LPS處理LGSN過表達的diffGCSCs, LPS刺激上調了diffGCSC中NLRP3和ASC的表達，而LGSN過表達減弱了LPS誘導的焦亡信號，促進了GCSCs的惡性增殖。上述數據表明在GCSCs中LGSN通過上調vimentin發揮焦亡抑制作用。
圖2. LGSN表達通過介導NLRP3/ACS/caspase1調控GCSCs的焦亡
3、AAV-shLGSN通過誘導體內焦亡改善化療
最后，作者通過建立異種移植荷瘤小鼠治療模型，以評估GCSC在LGSN敲低后對藥物干預的敏感性和體內腫瘤生長情況。裸鼠接種對照或LGSN敲低的GCSC來源的異種移植腫瘤，給予生理鹽水或5-FU、L-OHP聯合治療15天，作者發現抑制LGSN表達和化療藥物聯合治療可顯著抑制腫瘤生長。通過尾靜脈注射GFP標記的AAV-shLGSN和AAV-shNTC，作者對移植GCSC的裸鼠進行了全身治療。研究發現，與AAV-shNTC治療相比，AAV-shLGSN治療可以有效抑制GCSC異種移植小鼠的致瘤性，綜上所述，這些結果表明，傳統化療藥物聯合LGSN清除可能是一種更安全、更有效的GC治療方法。
圖3. 在體內模型中，GCSC中LGSN的敲低顯著增強了化療敏感性
結論
本項研究表明LGSN可以作為GCSC特異性干性和細胞死亡的開關，LGSN可能通過導致外部應激或細胞質穩態擾動抵抗細胞焦亡啟動和激活。干擾LGSN表達有助于誘導細胞焦亡，從而提高GC細胞對常規化療藥物的敏感性。研究結果強調了LGSN在腫瘤發展中的重要性以及影響GCSCs的確切焦亡機制，為制定有效的胃癌治療策略提供了一定見解。
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