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合作客戶：廣州市第一(yi)人民醫(yi)院(yuan)(yuan)陳海生、中國醫(yi)學科學院(yuan)(yuan)阜(fu)外醫(yi)院(yuan)(yuan)宋江平研究團隊
研究背景
胸主動(dong)脈夾(jia)層(TAD)是一種由主動(dong)脈內膜撕裂(lie)引起的致(zhi)死性心血管疾病(bing)，進展快(kuai)、死亡率高、預后差。研究表明，主動(dong)脈撕裂(lie)區域(tear area,TA)到遠(yuan)端(duan)區域(remote area,RA)的組織學特(te)征有顯著差異(yi)，并且炎癥相關標(biao)志物(wu)的空間分布有從(cong)完整區到邊緣區及撕裂(lie)區逐漸增(zeng)加的趨勢，但(dan)撕裂(lie)區域的潛在分子變(bian)化目前仍不清楚。
1、Tomo-seq發現了TAD形成過程中潛在的新參與者
作者(zhe)利用具有空間分(fen)(fen)辨率(lv)的(de)(de)(de)全基(ji)因(yin)組轉錄譜分(fen)(fen)析(xi)技(ji)術，獲得了從(cong)撕裂(lie)區域（tear area，TA）到遠端區域（remote area，RA）的(de)(de)(de)基(ji)因(yin)表(biao)達(da)特征(zheng)，發(fa)現從(cong)TA到RA有四(si)種不同的(de)(de)(de)基(ji)因(yin)表(biao)達(da)模式，分(fen)(fen)別是炎(yan)癥、膠原分(fen)(fen)解、細胞(bao)(bao)外基(ji)質(zhi)重塑和(he)細胞(bao)(bao)應激(ji)。免(mian)疫(yi)染色顯示集群I中排(pai)名(ming)靠前的(de)(de)(de)基(ji)因(yin)NINJ1和(he)TPPP3在(zai)TAD組織(zhi)中共(gong)表(biao)達(da)，二者(zhe)在(zai)TA中的(de)(de)(de)表(biao)達(da)強度明(ming)顯高于RA，進一步通過qPCR和(he)WB對NINJ1的(de)(de)(de)表(biao)達(da)進行(xing)了表(biao)征(zheng)，結果(guo)表(biao)明(ming)NINJ1在(zai)TA中的(de)(de)(de)轉錄及(ji)蛋(dan)白水平(ping)均(jun)有高表(biao)達(da)。多標記免(mian)疫(yi)熒光顯示，在(zai)新(xin)生內(nei)膜和(he)外周無組織(zhi)內(nei)層中，NINJ1與細胞(bao)(bao)死亡(wang)標記物以(yi)及(ji)促炎(yan)標記物共(gong)定(ding)位，提(ti)示NINJ1可能是TAD形成的(de)(de)(de)新(xin)參(can)與者(zhe)。進一步分(fen)(fen)析(xi)發(fa)現NINJ1主要在(zai)TAD主動脈的(de)(de)(de)巨(ju)噬細胞(bao)(bao)、T細胞(bao)(bao)和(he)CD31+ α-SMA+雙陽性(xing)細胞(bao)(bao)中表(biao)達(da)，表(biao)明(ming)NINJ1與TAD的(de)(de)(de)炎(yan)癥、內(nei)膜和(he)介質(zhi)重塑有關。
2、敲低NINJ1可減弱TAD的形成
為進一(yi)步(bu)說明NINJ1和(he)TAD之間的(de)(de)關系，作(zuo)(zuo)者將(jiang)AAV9-shNinj1或AAV9-NC注入3周(zhou)齡雄性(xing)C57BL/6J小鼠(shu)眶后靜(jing)脈，并在(zai)(zai)AAV9注射后第7天，構建了BAPN誘導的(de)(de)TAD小鼠(shu)模型(xing)。檢(jian)測結果(guo)(guo)表明，Ninj1-shRNA可(ke)顯著(zhu)降(jiang)低胸主(zhu)動脈平均直(zhi)徑、TAA/TAD發生率(lv)及死亡率(lv)；染色結果(guo)(guo)顯示，Ninj1-shRNA顯著(zhu)降(jiang)低TAD模型(xing)主(zhu)動脈壁的(de)(de)纖維化水(shui)平、彈(dan)性(xing)纖維斷裂和(he)變性(xing)。不(bu)僅如此(ci)，Ninj1-shRNA還明顯減輕了T細(xi)胞和(he)巨噬細(xi)胞在(zai)(zai)主(zhu)動脈內的(de)(de)浸潤，減少T細(xi)胞和(he)CD31+α-SMA+數量(liang)。以上結果(guo)(guo)提示，敲低NINJ1可(ke)能在(zai)(zai)TAD中炎癥(zheng)浸潤、細(xi)胞死亡和(he)EndMT相(xiang)關的(de)(de)血管重(zhong)構中發揮(hui)重(zhong)要(yao)抑(yi)制作(zuo)(zuo)用。
3、NINJ1中和抗體抑制TAD的形成
最后(hou)，作(zuo)(zuo)者(zhe)探討了NINJ1中(zhong)(zhong)和(he)抗(kang)體(ti)對(dui)(dui)TAD的潛在治療作(zuo)(zuo)用(yong)，將NINJ1中(zhong)(zhong)和(he)抗(kang)體(ti)注(zhu)(zhu)入小鼠眶(kuang)后(hou)靜脈(mo)(mo)，隨后(hou)構建BAPN誘導的TAA/TAD小鼠模(mo)型，與注(zhu)(zhu)射AAV9-shNinj1類似(si)，NINJ1中(zhong)(zhong)和(he)抗(kang)體(ti)給藥后(hou)，胸主(zhu)(zhu)動(dong)脈(mo)(mo)平均直徑、TAA/TAD發生率(lv)及(ji)死(si)亡率(lv)得到顯著(zhu)降低，并(bing)且TAD模(mo)型纖維化水平、主(zhu)(zhu)動(dong)脈(mo)(mo)壁彈性纖維斷裂及(ji)變性也明(ming)(ming)顯減(jian)輕，同時主(zhu)(zhu)動(dong)脈(mo)(mo)內(nei)T細(xi)(xi)胞和(he)巨(ju)噬細(xi)(xi)胞浸(jin)潤以(yi)及(ji)T細(xi)(xi)胞、CD31+α-SMA+細(xi)(xi)胞數量減(jian)少。這(zhe)些發現(xian)表(biao)明(ming)(ming)，NINJ1中(zhong)(zhong)和(he)抗(kang)體(ti)對(dui)(dui)TAD有(you)治療作(zuo)(zuo)用(yong)。
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