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首都醫科大學附屬北京潞河醫院趙冬/柯靜團隊揭示ANGPTL3為HDL新型功能調節因子

文章標題：ANGPTL3 is a novel HDL component that regulates HDL function
發表期刊：Journal of Translational Medicine (IF 7.4)
合作客戶：首都醫科大學附屬北京潞河醫院趙冬、柯靜研究團隊




研究背景
動脈粥樣硬化相關的血管并發癥是2型糖尿病（T2DM）患者致殘和死亡的主要原因，高密度脂蛋白（HDL）在各種生物過程中發揮作用，對動脈粥樣硬化和糖尿病具有多種保護作用，從T2DM患者血漿中分離的HDL被證明功能失調。ANGPTL3是參與調節血脂代謝的血管生成素樣蛋白家族的成員之一，由肝細胞分泌并抑制脂蛋白脂酶和內皮脂酶活性。先前的研究報道了血漿ANGPTL3水平與HDL之間的相關性，最近發現在健康人體循環中ANGPTL3優先與HDL結合。然而，在2型糖尿病患者中，ANGPTL3是否作為HDL的結合成分參與調節HDL功能，目前尚不清楚。

研究結果
1、在非糖尿病受試者和T2DM患者中，ANGPTL3和HDL的功能相關性
研究者從非糖尿病受試者和T2DM患者的血漿中分離脂蛋白組分，并通過蛋白質印跡法和免疫共沉淀，確定ANGPTL3在很大程度上與HDL結合，并且在非糖尿病受試者中，HDL中的ANGPTL3水平與膽固醇流出的百分比以及低密度脂蛋白呈正相關，但在T2DM患者中沒有。隨后，研究者使用Pearson相關分析檢測了HDL中的的ANGPTL3和HDL其他成分之間的相關性，發現HDL中的ANGPTL3和其他HDL成分（apoA-I）之間的相關性在女性非糖尿病受試者和T2DM患者之間存在差異。在女性非糖尿病受試者中，HDL中的ANGPTL3和apoA-I呈正相關，而在女性T2DM患者中，HDL中的ANGPTL3與apoA-I則呈負相關。
ANGPTL3是人體HDL的一個組成部分

2、小鼠體內ANGPTL3和HDL的功能相關性
為了進一步證實ANGPTL3在HDL中存在，研究者將AAV2/8-ANGPTL3通過尾靜脈注射方式進行小鼠體內給藥，實現了小鼠血漿和肝組織中ANGPTL3的過表達，利用密度梯度超速離心從AAV2/8-ANGPTL3小鼠的血漿中分離出脂蛋白組分，并通過蛋白質印跡在HDL中檢測到Flag-ANGPTL3。隨后，研究者在T2DM模型小鼠（db/db）和對照小鼠（db/m）中證實了ANGPTL3與HDL功能之間的關系，在db/m小鼠中，HDL中的ANGPTL3水平與膽固醇流出百分比呈正相關，而在db/db小鼠中沒有觀察到相關性。用流式細胞術測定HDL預處理的TNF-α刺激的內皮細胞中VCAM-1和ICAM-1的表達水平，評估HDL的抗炎能力，無論是在db/m還是db/m小鼠中，經TNF-α治療后，VCAM1-和ICAM-1陽性細胞均顯著增加，但TNF-α+HDL(db/m)組低于TNF-α+HDL(db/db)組。
ANGPTL3是小鼠HDL的一個組成部分

3、小鼠HDL中的ANGPTL3調節HDL功能
接下來，研究者在靜脈注射AAV2/8-ANGPTL3或AAV2/8-shANGPTL3的db/db小鼠中檢測了ANGPTL3在HDL功能中的作用，結果顯示ANGPTL3的過表達導致血漿、HDL及肝組織中ANGPTL3水平的顯著升高；相反，敲低ANGPTL3則導致血漿、HDL及肝組織中ANGPTL3水平的降低。研究發現，ANGPTL3的過表達會導致膽固醇流出增加，而敲低ANGPTL3則會產生相反的效果。此外，ANGPTL3過表達增強了HDL對TNF-α誘導的ICAM-1表達的抑制作用，而ANGPTL3敲低則減弱了抑制作用。使用CRISPR/Cas9技術構建了ANGPTL3敲除（ANGPTL3?/?）小鼠，與ANGPTL3+/+小鼠相比，ANGPTL3?/-小鼠血漿中的TC、TG、LDL-c和HDL-c水平降低。另外，在從ANGPTL3?/-小鼠血漿中分離的HDL中觀察到HDL成分apoA-I、SAA、PL和S1P的顯著降低，同時ANGPTL3?/-小鼠的膽固醇流出百分比降低。
ANGPTL3直接調節小鼠HDL功能


小結
本研究在人類和小鼠中鑒定出ANGPTL3是HDL的一種新成分。在非糖尿病受試者中，HDL的ANGPTL3水平與HDL功能（包括膽固醇流出和抗炎）呈正相關，但在T2DM患者中不相關，本研究有助于更全面地了解ANGPL3在脂質代謝中的作用。

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