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IF 50.3 | 中山大學附屬第一醫院張弩團隊聯合北京大學白凡團隊揭示TREM2在中樞神經系統癌癥和外周腫瘤中的獨特作用

研究背景

膠(jiao)質母細胞(bao)瘤(GBM)是(shi)一(yi)(yi)種無法治愈(yu)的(de)中(zhong)(zhong)(zhong)樞神經系(xi)統(tong)(CNS)癌(ai)癥，其特(te)征是(shi)骨髓(sui)細胞(bao)大量浸潤(run)。在外周(zhou)非中(zhong)(zhong)(zhong)樞神經系(xi)統(tong)腫瘤中(zhong)(zhong)(zhong)發(fa)現的(de)髓(sui)細胞(bao)靶向(xiang)治療靶點是(shi)否(fou)適用于GBM還有待進一(yi)(yi)步研究。2024年(nian)6月10日 ,中(zhong)(zhong)(zhong)山大學附屬第一(yi)(yi)醫(yi)院張弩團隊聯合北京大學白凡團隊在Cancer Cell (IF 50.3)上發(fa)表文章“Distinct roles of TREM2 in central nervous system cancers and peripheral cancers”，揭(jie)示了TREM2在中(zhong)(zhong)(zhong)樞神經系(xi)統(tong)癌(ai)癥中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)獨特(te)功能，發(fa)現TREM2缺失促進GBM在體內的(de)進展，在機(ji)制上CNS富集的(de)鞘脂結合髓(sui)細胞(bao)上的(de)TREM2并引發(fa)抗腫瘤反(fan)應(ying)，表明靶向(xiang)TREM2可能是(shi)GBM疾病的(de)特(te)異性(xing)治療方法。

結果展示

1.髓細胞TREM2缺失損害GBM中T細胞抗腫瘤活性

作者發現TREM2缺(que)(que)(que)(que)失(shi)能促(cu)進小鼠GBM的(de)(de)進展，并在GBM TME(腫瘤(liu)微環(huan)境)中(zhong)誘導免疫抑制TAM(腫瘤(liu)相(xiang)關巨(ju)噬細(xi)(xi)胞)腔(qiang)室。接下來作者檢(jian)測了TREM2缺(que)(que)(que)(que)失(shi)對TME中(zhong)T細(xi)(xi)胞亞(ya)群的(de)(de)影響，發現TREM2缺(que)(que)(que)(que)失(shi)組(zu)的(de)(de)細(xi)(xi)胞具有下調效應因(yin)子評分(fen)和T輔(fu)助評分(fen)的(de)(de)特征，但進一(yi)步提高了衰竭(jie)評分(fen)，這(zhe)表明TREM2缺(que)(que)(que)(que)失(shi)是抑制T細(xi)(xi)胞抗GBM活性的(de)(de)原因(yin)。細(xi)(xi)胞間通訊(xun)分(fen)析(xi)(xi)表明，TREM2缺(que)(que)(que)(que)陷導致MG亞(ya)群與T細(xi)(xi)胞之間的(de)(de)相(xiang)互作用增強(qiang)。流式(shi)細(xi)(xi)胞術分(fen)析(xi)(xi)顯示(shi)Trem2^-/- TME中(zhong)的的效應T細胞和IFN^γ+CD8⁺ T細(xi)胞減少。為(wei)了進一步(bu)驗證上(shang)述結果，作者(zhe)從(cong)TREM2^+/+和TREM2^-/-中(zhong)分理出TAM并與原代CD8⁺ T細胞共培(pei)養，發現(xian)TREM2缺失組TAM與多克隆活化(hua)CD8⁺ T細胞(bao)(bao)共培養時，抑制(zhi)T細胞(bao)(bao)激(ji)活(huo)的活(huo)性上調，TREM2缺失(shi)組TAM在(zai)激(ji)活(huo)初始OT-1 T細胞(bao)(bao)方(fang)面不(bu)如野生型TAM。這些結果表明，GBM TAM中TREM2缺失(shi)導致更多的免疫抑制(zhi)狀態(tai)，并有助于降(jiang)低CTL(細胞(bao)(bao)毒性T淋巴細胞(bao)(bao))活(huo)性，從而(er)導致GBM進展加快。

2. 髓(sui)細胞(bao)TREM2過表達抑制GBM生(sheng)長并對ICB治療有協同作用

作者進(jin)一步(bu)研究了在(zai)TAM中過表達(da)TREM2能(neng)否有效(xiao)(xiao)地阻(zu)礙GBM的發(fa)展。用(yong)腺相(xiang)(xiang)(xiang)關病(bing)毒載體(AAV9-F4/80-TREM2-flag-p2A-GFP)在(zai)TAM中過表達(da)TREM2，發(fa)現TREM2過表達(da)導致GBM生長(chang)(chang)受到抑制，總(zong)生存期(qi)（OS）延(yan)長(chang)(chang)，表明(ming)(ming)維(wei)持TREM2的表達(da)對抑制GBM進(jin)展很重要。作者用(yong)scRNA-seq研究TREM2的作用(yong)機制，發(fa)現在(zai)MG和(he)MDM亞群中觀察到TREM2過表達(da)，此外AAV給藥(yao)將髓系(xi)細(xi)胞(bao)重定向到免(mian)疫(yi)活性表型。途徑分(fen)析表明(ming)(ming)，給藥(yao)AAV-TREM2可上調MG和(he)MDM亞群的炎(yan)癥免(mian)疫(yi)反應，并與T細(xi)胞(bao)抗(kang)腫瘤功能(neng)增強相(xiang)(xiang)(xiang)關。作者用(yong)AAV-TREM2治(zhi)療(liao)小鼠(shu)，之后腹腔(qiang)注射anti-PD-1抗(kang)體，發(fa)現與AAV-TREM2治(zhi)療(liao)相(xiang)(xiang)(xiang)比，聯合治(zhi)療(liao)進(jin)一步(bu)抑制了腫瘤增殖，延(yan)長(chang)(chang)了OS，表現出較強的協同效(xiao)(xiao)應。

3. 中樞神(shen)經系統(tong)微環境決定了TREM2在GBM中的獨特作用(yong)

為了確(que)定TREM2的作用機制(zhi)是否涉及GBM的內在特征，作者將乳腺癌細(xi)胞株EO771注(zhu)入野生型和(he)Trem2^-/-小鼠腦內，發(fa)現(xian)與GBM腫瘤(liu)結果相(xiang)似，EO771腫瘤(liu)在(zai)Trem2^-/-小鼠中表(biao)(biao)現(xian)為生長加速和(he)更差的(de)存活率。表(biao)(biao)明腫瘤(liu)的(de)內在(zai)特征不(bu)(bu)太可能(neng)決定TREM2在(zai)癌(ai)變(bian)過(guo)(guo)程(cheng)中的(de)功能(neng)。相反，當GL261細(xi)胞皮下植入時(shi)，TREM2缺陷(xian)導(dao)致接(jie)種的(de)腫瘤(liu)細(xi)胞增殖受阻，TME向促炎和(he)有效抗(kang)腫瘤(liu)狀(zhuang)態轉(zhuan)變(bian)，表(biao)(biao)明是腫瘤(liu)外(wai)源性或(huo)微(wei)(wei)環(huan)境因(yin)素(su)而不(bu)(bu)是腫瘤(liu)的(de)內在(zai)特征來介導(dao)TREM2在(zai)癌(ai)癥中的(de)功能(neng)。作(zuo)者通過(guo)(guo)大量RNA測序來研究(jiu)這些(xie)細(xi)胞中TREM2在(zai)相關(guan)的(de)反應，發現(xian)icTAM和(he)scTAM (顱內和(he)皮下腫瘤(liu)微(wei)(wei)環(huan)境)之間的(de)主要差異表(biao)(biao)現(xian)在(zai)信(xin)號傳感表(biao)(biao)面和(he)隨后的(de)信(xin)號轉(zhuan)導(dao)途徑上，表(biao)(biao)明不(bu)(bu)同微(wei)(wei)環(huan)境的(de)配體刺(ci)激不(bu)(bu)同。

4. 鞘脂-TREM2信號(hao)使TAM進入(ru)抗(kang)腫瘤狀(zhuang)態