NAT COMMUN｜浙大徐驍/浙江省人民醫院魯迪團隊揭示FGF21在早期肝移植損傷中的調控機制
肝移植（LT）是終末期肝病患者的治療干預手段，然而早期移植物功能障礙（EAD）是肝移植術后危及生命且發展迅速的并發癥，關于早期移植物損傷的潛在機制目前了解欠缺。成纖維細胞生長因子21（FGF21）對調節肝臟穩態至關重要，但FGF21對肝移植損傷的影響尚不確定。近日，浙江大學轉化醫學研究院徐驍、浙江省人民醫院魯迪研究團隊在Nature Communications?(IF14.7)發表題為“FGF21 modulates immunometabolic homeostasis via the ALOX15/15-HETE axis in early liver graft injury”的文章，研究闡明了肝移植和血清中FGF21的高水平與LT受者移植物功能和存活率的改善有關，揭示了FGF21的調控機制，并為其在LT后早期肝移植損傷中的潛在臨床應用提供了見解。
研究結果
1、FGF21缺乏通過ALOX15/15-HETE軸加重I/R誘導的炎癥
研究顯示，FGF21表達與肝移植后臨床預后密切相關，并且FGF21缺乏顯著加重了I/R誘導的血清ALT和AST的升高以及肝損傷和肝細胞壞死。為闡明由FGF21缺乏驅動的肝臟I/R損傷的潛在機制，研究團隊對來自Fgf21 KO和野生型小鼠的I/R處理的肝臟樣本進行了RNA測序和脂質組學分析，發現參與AA通路的15-HETE是I/R治療后FGF21 KO肝臟中表達上調最多的代謝物之一。WGCNA顯示了與Alox15或15-HETE密切相關的基因/代謝物模塊，多種炎癥信號通路在模塊中富集，且正相關程度最高，提示ALOX15/15-HETE在調節I/R誘導的肝臟炎癥中的潛在作用。進一步使用ALOX15抑制劑PD146176處理證實Fgf21 KO小鼠的I/R損傷是由ALOX15升高引起。此外，研究人員還通過轉染AAV8-TBG-Alox15 shRNA建立了肝臟特異性Alox15敲低小鼠模型，肝臟中的Alox15-KD產生了對I/R損傷的抵抗，表現為肝功能改善以及組織病理學肝損傷的減輕。綜上所述，FGF21/ALOX15/15-HETE軸在肝I/R損傷中具有重要調節作用。
ALOX15/15-HETE在肝I/R損傷中的調節作用
2、rmFGF21激活FGFR4-ERK1/2通路以改善I/R誘導的病理
研究人員使用WT和Fgf21-KO小鼠建立了原位肝移植小鼠模型，并對移植肝移植物的炎癥因子和CyTOF進行了多重分析，結果表明Fgf21 KO肝移植后誘導了過度的先天免疫反應，從而加劇了肝損傷。隨后，在小鼠I/R治療前給予rmFGF21，研究其對肝損傷的療效。與對照小鼠相比，rmFGF21組在再灌注6 h后血清ALT和AST水平顯著降低，FGF21水平最高，rmFGF21處理小鼠表現出對I/R損傷的抵抗。進一步分析發現rmFGF21處理增加了ERK1/2的磷酸化，rmFGF21在激活ERK1/2通路的同時也降低了ALOX15的水平，用ERK1/2特異性抑制劑SCH772984治療后，這種作用減弱。此外，rmFGF21誘導的FGFR4磷酸化和ALOX15的抑制作用通過FGFR4特異性抑制劑FGF401處理而被消除。這些數據表明，肝臟FGFR4介導rmFGF21的保護作用。
rmFGF21治療可緩解I/R誘導的肝細胞損傷
3、FGF21對脂肪肝I/R損傷的保護作用
采用HFD喂養8周的小鼠建立了脂肪變性肝I/R損傷模型，FGF21缺乏可顯著提高I/R治療后血清ALT和AST；此外在I/R損傷后，HFD喂養的Fgf21 KO小鼠肝臟中15-HETE水平明顯升高，肝壞死、ROS生成和凋亡細胞也大幅增加，表明FGF21在I/R治療后脂肪變性肝臟免疫代謝中發揮調節作用。為驗證ALOX15在脂肪變性肝臟I/R損傷中的重要作用，研究人員在HFD小鼠I/R治療前轉染AAV8-TBG-Alox15 shRNA或腹腔注射PD146176，在兩組模型中均觀察到脂肪變性肝臟中15-HETE含量降低，并對I/R損傷表現出更高的抵抗力，從而改善了肝功能，減輕了組織病理學肝損傷。進一步研究表明轉基因過表達肝臟Fgf21或給藥rmFGF21可減輕脂肪變性肝I/R后的肝損傷、細胞凋亡和炎癥，此外還實現了脂肪變性的明顯逆轉。
脂肪肝I/R損傷中的ALOX15-15-HETE軸
研究結論
本研究表明，FGF21是肝移植后急性移植物損傷的有效生物標志物，尤其是脂肪變性移植物。在肝I/R損傷中，FGF21缺乏通過ALOX15/15-HETE軸破壞免疫代謝穩態，從而加重LT后移植物損傷。外源性補充FGF21可能是減輕肝移植損傷和預防EAD的有效策略，特別是使用脂肪變性肝移植物的移植。
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