暨南大學第一附屬醫院王麗宏教授團隊揭示FGF21通過鐵蛋白途徑抑制鐵死亡改善糖尿病心肌病
文章標題：Fibroblast growth factor 21 improves diabetic cardiomyopathy by inhibiting ferroptosis via ferritin pathway
發表期刊：Cardiovascular Diabetology (IF 8.5)
合作客戶：暨南大學第一附屬醫院王麗宏教授研究團隊
AAV9-FGF21上調小鼠心臟組織中FGF21的表達
AAV9-shFGF21下調小鼠心臟組織中FGF21的表達
研究背景
糖尿病性心肌病（DCM）是2型糖尿病患者的嚴重并發癥，其發病機制復雜且尚不清楚。盡管越來越多的證據表明鐵死亡在心血管疾病中起重要作用，但對DCM的研究較少。成纖維細胞生長因子21 （FGF21）的作用機制與鐵死亡密切相關，被廣泛應用于糖脂代謝相關疾病和心血管疾病的防治研究，但FGF21是否通過抑制鐵死亡改善DCM目前尚未被闡明。
研究結果
1、FGF21通過鐵死亡途徑調控DCM
研究證實鐵死亡在DCM發病中起重要作用。考慮到T2DM、鐵死亡和FGF21之間密切聯系的機制，研究人員試圖探索FGF21是否可以通過抑制鐵死亡來緩解DCM，結果顯示FGF21在DCM中的mRNA和蛋白水平顯著升高，提示FGF21可能在一定程度上調節DCM。接下來分別通過體內外干預模型研究了FGF21在DCM中鐵死亡途徑中的作用。尾靜脈注射過表達FGF21的AAV9病毒和陰性對照病毒至HFD/STZ誘導的T2DM或WT小鼠體內，數據顯示FGF21過表達可顯著提高心臟組織中FGF21 mRNA和蛋白水平，同時抑制DCM小鼠的鐵死亡，改善心臟損傷和功能。相反，利用AAV9-shRNA敲低FGF21則顯著降低心臟組織中FGF21的mRNA和蛋白水平，同時加重DCM小鼠的鐵死亡、心臟損傷和功能。在體外糖尿病心臟損傷模型中，FGF21過表達抑制HG/ HF誘導的原代心肌細胞鐵死亡，敲低FGF21則加劇HG/HF誘導的細胞鐵死亡。
FGF21過表達可通過鐵死亡途徑減輕小鼠DCM的心臟損傷
2、FGF21通過直接靶向鐵蛋白抑制DCM中的鐵死亡
考慮到FGF21是一種分泌蛋白，研究團隊利用Co-IP分析了心肌細胞裂解物，然后利用SDS-PAGE來闡明FGF21在DCM鐵死亡中的作用，分析表明FGF21與細胞生長和死亡相關蛋白結合，包括FTH1和FTL。隨后對FGF21進行了敲低表達或過表達，并在糖尿病心臟損傷的體外模型中評估了FGF21表達變化對FTH1和FTL的影響。結果表明，FGF21過表達減輕了HG/HF作用下DCM小鼠心臟組織和原代心肌細胞中FTH1和FTL蛋白表達水平的降低，而FGF21敲低進一步降低了二者蛋白表達水平，表明FGF21調節DCM中FTH1和FTL蛋白水平的變化。此外，轉染FTH1-si和/或FTL-si可削弱FGF21過表達對HG/HF刺激的心肌細胞的保護作用；轉染FTH1-OE和/或FTL-OE則逆轉了FGF21敲低對HG/HF刺激的心肌細胞的有害影響。這些結果共同表明，FTH1和FTL是FGF21抑制鐵死亡以改善DCM的下游因子。進一步分析發現FGF21通過抑制蛋白酶體和自噬溶酶體途徑中的鐵蛋白降解來延長鐵蛋白的半衰期。
FGF21的下游因子FTH1和FTL對DCM的鐵死亡有抑制作用
研究結論
本研究強調了鐵死亡在DCM中的重要性，并闡明了FGF21通過抑制鐵死亡改善DCM的作用和機制。具體而言，FGF21通過與FTH1和FTL結合，通過自噬-溶酶體和蛋白酶體途徑阻止其過度降解，從而延長鐵蛋白的半衰期并上調其表達，從而抑制DCM中的鐵死亡。研究結果為DCM的發病機制和治療提供了新的見解，并為FGF21在T2DM特別是DCM中的治療潛力提供了有力的證據。
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