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《Theranostics》‖ 華中科技大學張春教授團隊發現急性腎損傷治療新機制！

近日華中科技大學張春教授課題組在《Theranostics》（IF=8.579）上發表了題為“Relieving lipid accumulation through UCP1 suppresses the progression of acute kidney injury by promoting the AMPK/ULK1/autophagy pathway”的文章，首次系統分析了AKI（急性腎損傷）中脂質組成的變化，發現脂質積累程度與UCP1的表達水平呈高度負相關，通過上調UCP1可以促進AMPK/ULK1/自噬通路，減輕AKI的脂質堆積，進而顯著抑制AKI發展。該研究為AKI的治療提供了新的思路和靶點，為開發新藥和聯合治療提供了可能。

研究背景

急性腎損傷(Acute kidney injury，AKI)是一種因腎結構或功能損傷而導致短時間內腎功能急劇下降的臨床綜合征，其臨床特點是發病急、進展快和預后差，因其高發生率、高病死率和高致殘率被認為是影響全球健康的新問題。目前，針對AKI的治療主要是對癥支持治療和腎臟移植手術，然而它們的療效都非常有限。因此，闡明AKI的新機制，開發早期診斷和治療的新方法，成為當前研究的熱點和難點。

 研究表明，在AKI發生時，通常會伴有明顯的脂質代謝異常，棕色脂肪組織的重要標志物解偶聯蛋白1（UCP1）已被證實參與了多種代謝疾病，并能有效消除腎透明細胞癌中的脂質堆積，但其在腎臟非腫瘤性疾病中的研究目前還很少。此外，與脂質代謝呈現高度相關的自噬被報道在AKI中也發揮著關鍵作用，通過抑制細胞凋亡，延緩AKI的發展。然而，AKI中脂質的具體變化及其作用和調節機制目前尚不清楚。

研究思路

 首先，研究者對小鼠AKI模型進行了定量代謝組學分析，發現AKI中伴有明顯的脂質積累，且與腎損傷的嚴重程度呈正相關；隨后通過western blot、免疫組化和染色等方法發現，UCP1在AKI中的表達顯著下調，并與腎損傷嚴重程度及AKI中的脂質積累程度呈高度負相關；然后通過構建UCP1過表達細胞和動物模型，體內外實驗證實了上調UCP1減少AKI中脂質的積累后，可顯著降低炎癥發生和細胞凋亡，從而抑制疾病的發展。最后，通過體內外實驗及UCP1過表達模型驗證了上調UCP1減少了脂質積累，AMPK/ULK1自噬通路被顯著激活，腎損傷指標降低，從而抑制了AKI的發病程度。

AKI中脂質代謝的作用和機制

病毒產品及使用方法

部分實驗結果分享

 在AKI模型建立（利用順鉑cisplatin誘導急性腎損傷，建立AKI的小鼠模型）前7天將Ad-UCP1和Ad-NC分別注射入小鼠腎臟（圖1所示）。注射前麻醉小鼠，手術暴露雙側腎臟，然后從小鼠的每個腎臟中選取3-5個點，將 Ad-UCP1和Ad-NC病毒分別注射至小鼠腎皮質，兩腎總注射病毒量為200 μL。

圖1. UCP1過表達的AKI小鼠模型建立

 通過構建UCP1過表達的AKI小鼠模型，研究者證實了UCP1可以負調控AKI中的脂質積累，且隨著UCP1表達的增加，AKI模型中的脂質含量明顯降低，并且，使用UCP1激動劑CL316243在AKI動物模型中誘導UCP1的過表達也觀察到了同樣的結果。這些結果表明，隨著UCP1表達的增加，AKI模型中的脂質含量減少。并且，通過檢測腎損傷標志物脂質運載蛋白NGAL2、肌酐SCr和尿素氮BUN的表達量，研究者發現UCP1的過表達也顯著改善了由順鉑（cisplatin）刺激引發的腎形態和腎小管的損傷程度，腎損傷程度大大降低（圖2）。

圖2. 上調UCP1可以緩解AKI中的脂質積累，顯著抑制AKI發展

 隨著UCP1表達上調，多種炎癥因子（CD68、IL-1β、IL-6、TNF-α）和凋亡基因（Bax和C-caspase 3）的表達出現顯著降低，抗凋亡基因BCL2的表達顯著增加，這些結果表明上調UCP1可以抑制體內炎癥和細胞的凋亡。此外，上調UCP1后AMPK/ULK1/自噬通路被顯著激活，說明UCP1過表達后通過促進AMPK/ULK1/自噬途徑清除AKI中積累的脂質，從而抑制疾病發展（圖3）。

圖3. 上調UCP1可以抑制體內炎癥和細胞凋亡，并激活AMPK/ULK1/自噬途徑以清除AKI中積累的脂質