Cell Reports ‖ 維真AAV在慢性疼痛中的應用
1. 研究背景
疼(teng)(teng)(teng)痛(tong)(tong)(tong)是(shi)一(yi)種常(chang)見的(de)(de)臨床癥狀，根據疼(teng)(teng)(teng)痛(tong)(tong)(tong)持續的(de)(de)時間和(he)(he)性(xing)(xing)(xing)(xing)質(zhi)，可分為(wei)急性(xing)(xing)(xing)(xing)疼(teng)(teng)(teng)痛(tong)(tong)(tong)和(he)(he)慢性(xing)(xing)(xing)(xing)疼(teng)(teng)(teng)痛(tong)(tong)(tong)。急性(xing)(xing)(xing)(xing)疼(teng)(teng)(teng)痛(tong)(tong)(tong)是(shi)一(yi)種機體(ti)提示(shi)組織損傷的(de)(de)警(jing)示(shi)信號(hao)，而慢性(xing)(xing)(xing)(xing)疼(teng)(teng)(teng)痛(tong)(tong)(tong)卻(que)是(shi)一(yi)種病理的(de)(de)，涉(she)及到外周和(he)(he)中樞(shu)系統(tong)可塑性(xing)(xing)(xing)(xing)改變的(de)(de)過程，它包含了多個(ge)行為(wei)維度的(de)(de)改變，如自發性(xing)(xing)(xing)(xing)疼(teng)(teng)(teng)痛(tong)(tong)(tong)、溫度和(he)(he)機械(xie)刺激導致的(de)(de)誘發痛(tong)(tong)(tong)敏(min)、負(fu)性(xing)(xing)(xing)(xing)情緒和(he)(he)認知功能障(zhang)礙等多種行為(wei)異常(chang)。流行病學調查顯示(shi)，慢性(xing)(xing)(xing)(xing)疼(teng)(teng)(teng)痛(tong)(tong)(tong)的(de)(de)發病率(lv)高達19%，嚴重影響患者工作(zuo)能力和(he)(he)生活質(zhi)量。
自(zi)發(fa)(fa)(fa)性(xing)疼痛(tong)是慢性(xing)痛(tong)患(huan)者的(de)重(zhong)要(yao)主訴，然而(er)，由(you)于實驗動(dong)(dong)物(wu)(wu)無法(fa)直(zhi)接地表達疼痛(tong)水平(ping)，使得動(dong)(dong)物(wu)(wu)模(mo)(mo)型上的(de)疼痛(tong)機(ji)制研(yan)究(jiu)多(duo)集中于誘發(fa)(fa)(fa)痛(tong)，而(er)非臨床意(yi)義(yi)更大的(de)自(zi)發(fa)(fa)(fa)痛(tong)。這也是諸(zhu)多(duo)在(zai)動(dong)(dong)物(wu)(wu)模(mo)(mo)型上效果(guo)顯著(zhu)的(de)新型鎮痛(tong)藥屢屢在(zai)臨床試(shi)驗中失敗的(de)重(zhong)要(yao)原因(yin)之一。腦功(gong)能成像研(yan)究(jiu)初步(bu)提(ti)示(shi)，經(jing)典的(de)“痛(tong)矩陣”腦區主要(yao)與誘發(fa)(fa)(fa)痛(tong)相關，而(er)自(zi)發(fa)(fa)(fa)痛(tong)更多(duo)伴(ban)隨(sui)邊(bian)緣系統腦區功(gong)能變(bian)化(hua)，這提(ti)示(shi)二(er)者機(ji)制可能有所(suo)不同。本研(yan)究(jiu)旨在(zai)研(yan)究(jiu)自(zi)發(fa)(fa)(fa)性(xing)疼痛(tong)的(de)中樞神經(jing)機(ji)制。
本(ben)研究成果于2019年11月發(fa)表在(zai)《Cell Reports》上(shang)（IF: 7.815）。
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2. 研究思路
首先，研究者(zhe)采用行為學的(de)(de)方(fang)法(fa)檢測(ce)了慢性(xing)炎癥痛(tong)大鼠在(zai)(zai)(zai)整個炎癥痛(tong)病(bing)程(cheng)中的(de)(de)多(duo)個維(wei)度的(de)(de)行為特征(zheng)；其次，通過(guo)在(zai)(zai)(zai)體電生理記(ji)錄(lu)的(de)(de)方(fang)法(fa)，記(ji)錄(lu)了腹(fu)側(ce)海馬CA1（ventral CA1，vCA1）和前額(e)葉(xie)的(de)(de)邊緣下皮(pi)層亞區（infralimbic cortex，IL）在(zai)(zai)(zai)整個炎癥痛(tong)病(bing)程(cheng)中的(de)(de)電生理功(gong)能特性(xing)；最后，利(li)用光/化學遺(yi)傳/腦源性(xing)神(shen)經營(ying)養因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）過(guo)量表達的(de)(de)手段，特異(yi)性(xing)激活該通路的(de)(de)投射，增強(qiang)其功(gong)能連(lian)接性(xing)，觀(guan)察(cha)腹(fu)側(ce)海馬到(dao)前額(e)葉(xie)邊緣下皮(pi)層通路對自發(fa)痛(tong)行為的(de)(de)影(ying)響(xiang)。
3. Vigene病毒(du)產品及使用
4. 研究結果（部分）
4.1 自(zi)發(fa)性疼痛降低vCA1?IL通路的(de)功能連接性
研(yan)究人員(yuan)通過自(zi)由活動大鼠在體電(dian)生(sheng)理記錄技(ji)術(shu)，長期檢測vCA1?IL通路在整個炎癥痛(tong)病程(cheng)中的(de)(de)(de)功(gong)(gong)能特征，發現兩(liang)個腦區(qu)的(de)(de)(de)電(dian)生(sheng)理變化(hua)（包括功(gong)(gong)能連接度的(de)(de)(de)降(jiang)低、神(shen)經元放電(dian)率的(de)(de)(de)下降(jiang)、傷害性刺激反應時受到海馬鎖相的(de)(de)(de)前額葉神(shen)經元比例(li)下降(jiang)等）僅(jin)在大鼠自(zi)發疼痛(tong)持續的(de)(de)(de)時間段內（9天內）顯著。
圖1.自發痛存在期間，vCA1-IL通路功能連接性下降
4.2 激活vCA1-IL通路(lu)可減輕(qing)自發性疼痛(tong)(tong)，加速炎癥性疼痛(tong)(tong)的全面恢復
研究人員(yuan)采用光/化學(xue)遺傳學(xue)的技術特異性的激(ji)活該通(tong)(tong)路(lu)(lu)的投射，發(fa)現炎癥痛(tong)(tong)(tong)大鼠的自發(fa)疼(teng)痛(tong)(tong)(tong)行(xing)為有了(le)顯著(zhu)的減輕。并(bing)且，通(tong)(tong)過(guo)持續激(ji)活該通(tong)(tong)路(lu)(lu)，可(ke)以縮短整(zheng)個炎癥疼(teng)痛(tong)(tong)(tong)病程，加速誘發(fa)痛(tong)(tong)(tong)敏的恢(hui)復，避免(mian)疼(teng)痛(tong)(tong)(tong)慢性化后期負性情(qing)緒的出現。這為vCA1-IL通(tong)(tong)路(lu)(lu)通(tong)(tong)過(guo)對自發(fa)痛(tong)(tong)(tong)的調節，參與(yu)到(dao)疼(teng)痛(tong)(tong)(tong)慢性化病程提供了(le)直(zhi)接證據。
圖2.化學遺(yi)傳激活vCA1-IL通路緩解(jie)炎癥導致的自(zi)發痛(tong)(tong)、誘發痛(tong)(tong)及焦慮樣情緒
4.3 BDNF的缺(que)乏是導(dao)致vCA1-IL通路功能紊亂的分子機(ji)制之一(yi)
炎性疼痛(tong)可(ke)以(yi)(yi)引起BDNF在兩個腦區的(de)(de)(de)表達(da)含量的(de)(de)(de)降低(di)，研究人員(yuan)利用維真腺相關病毒(du)，將(jiang)AAV2-retro-hSyn-Cre-GFP注(zhu)(zhu)射(she)到IL中，AAV2-CAG-DIO-BDNF-mCherry-3*flag注(zhu)(zhu)射(she)到vCA1中，注(zhu)(zhu)射(she)6周后，發(fa)現特(te)異(yi)性地上調腹側海馬-邊(bian)緣下皮層投(tou)射(she)的(de)(de)(de)BDNF的(de)(de)(de)表達(da)，可(ke)以(yi)(yi)有(you)效地逆(ni)轉vCA1-IL通路的(de)(de)(de)電(dian)生(sheng)理(li)功能的(de)(de)(de)異(yi)常，并且減輕了大鼠(shu)的(de)(de)(de)自發(fa)疼痛(tong)，進而加速了整個慢(man)性炎癥的(de)(de)(de)恢復過(guo)程。
圖3.過表(biao)達BDNF增強了vCA1-IL通(tong)路功能的連接(jie)性
文章小結
本(ben)文通(tong)過對慢性炎癥痛(tong)大鼠的(de)(de)(de)整個病程(cheng)的(de)(de)(de)行(xing)為和功能變化的(de)(de)(de)觀察，揭(jie)示了腹(fu)側海馬—邊緣下皮(pi)層通(tong)路(lu)通(tong)過調(diao)節炎癥自發(fa)痛(tong)參與到(dao)疼(teng)痛(tong)的(de)(de)(de)持續過程(cheng)。本(ben)項研究揭(jie)示了這(zhe)一臨(lin)床現象的(de)(de)(de)生物學(xue)機制，發(fa)現與自發(fa)痛(tong)特異性相關的(de)(de)(de)神經通(tong)路(lu)，并為慢性疼(teng)痛(tong)的(de)(de)(de)基(ji)礎研究與臨(lin)床治療開辟了新思路(lu)。
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