維真AAV在婦科腫瘤研究中的應用
研究(jiu)背景
婦(fu)科(ke)腫(zhong)瘤是女性中(zhong)(zhong)(zhong)主(zhu)要(yao)的(de)(de)(de)(de)一(yi)(yi)種腫(zhong)瘤類型，其中(zhong)(zhong)(zhong)以子(zi)宮(gong)及(ji)卵巢腫(zhong)瘤比較多(duo)見，其高發病率(lv)和(he)致死(si)率(lv)嚴重(zhong)(zhong)危害(hai)著女性的(de)(de)(de)(de)生命(ming)健(jian)康和(he)生活質量(liang)。獲得(de)性耐(nai)藥是導致婦(fu)科(ke)腫(zhong)瘤不(bu)良預后(hou)的(de)(de)(de)(de)一(yi)(yi)個重(zhong)(zhong)要(yao)因(yin)素(su)，然而其內在(zai)的(de)(de)(de)(de)分(fen)子(zi)機(ji)制還未(wei)被完(wan)全(quan)闡釋(shi)清楚。泛(fan)(fan)素(su)化酶與去泛(fan)(fan)素(su)化酶通過(guo)翻譯后(hou)修飾的(de)(de)(de)(de)機(ji)制調(diao)控(kong)許多(duo)重(zhong)(zhong)要(yao)癌(ai)基(ji)因(yin)及(ji)抑癌(ai)基(ji)因(yin)的(de)(de)(de)(de)表(biao)達(da)，因(yin)而成為(wei)近年(nian)來腫(zhong)瘤研(yan)究(jiu)的(de)(de)(de)(de)熱點。通過(guo)揭示(shi)泛(fan)(fan)素(su)化修飾在(zai)婦(fu)科(ke)腫(zhong)瘤耐(nai)藥過(guo)程中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)異常(chang)調(diao)控(kong)，有望(wang)獲得(de)解決耐(nai)藥問題的(de)(de)(de)(de)新思路(lu)。JOSD1基(ji)因(yin)是去泛(fan)(fan)素(su)化酶家族(zu)(zu)—MJD家族(zu)(zu)中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)重(zhong)(zhong)要(yao)成員(yuan)，其在(zai)腫(zhong)瘤中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)的(de)(de)(de)(de)功(gong)能還未(wei)被闡述(shu)過(guo)，本(ben)研(yan)究(jiu)將探討JOSD1在(zai)婦(fu)科(ke)腫(zhong)瘤中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)關鍵作用(yong) （本(ben)研(yan)究(jiu)所用(yong)AAV-JOSD1及(ji)對照病毒由維真生物(wu)提供）
《JOSD1 inhibits mitochondrial apoptotic signalling to drive acquired chemoresistance in gynaecological cancer by
stabilizing MCL1 》
研究(jiu)思路
為研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)在(zai)婦(fu)科腫(zhong)瘤(liu)獲得性耐藥(yao)過程中發(fa)生(sheng)異常表(biao)達的基(ji)(ji)因(yin)，研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)者成功構建了體內(nei)卡鉑耐藥(yao)的研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)模型(xing)，并且研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)在(zai)耐藥(yao)過程中發(fa)生(sheng)異常調控(kong)的去泛素(su)化酶(mei)基(ji)(ji)因(yin)。然后通過一系列增值凋亡、去泛素(su)化等體內(nei)外實驗，結合PDX小鼠模型(xing)對異常表(biao)達的JOSD1基(ji)(ji)因(yin)的分子機制和功能進(jin)行詳細闡述，并對其應(ying)用于臨床治(zhi)療的潛力進(jin)行評估(gu)。
部分實驗結果(guo)分享(xiang)
研究者通過構建體內(nei)獲(huo)得性耐(nai)藥的(de)(de)(de)模型(xing)，檢測到JOSD1基因在這一(yi)過程中上(shang)調最為(wei)明顯，預示了其在耐(nai)藥中的(de)(de)(de)重要作用(yong)。為(wei)進一(yi)步驗(yan)證JOSD1在婦(fu)科(ke)腫(zhong)瘤中的(de)(de)(de)功(gong)能作用(yong)，研究者通過體外實驗(yan)，在婦(fu)科(ke)腫(zhong)瘤細(xi)胞系(xi)中敲降JOSD1的(de)(de)(de)表達。
圖1.婦科腫(zhong)瘤細胞系(xi)中JOSD1的敲(qiao)降結果檢測
研究發(fa)現(xian)，婦科(ke)腫瘤細(xi)胞(bao)系(xi)A2780和Hela細(xi)胞(bao)中敲降JOSD1的(de)表(biao)達(da)后(hou)，細(xi)胞(bao)生(sheng)長受到(dao)明顯(xian)抑(yi)制，并且細(xi)胞(bao)發(fa)生(sheng)了嚴(yan)重的(de)凋(diao)亡(wang)，這提(ti)示，JOSD1能在細(xi)胞(bao)凋(diao)亡(wang)過程中發(fa)揮重要功能。
圖2.敲低JOSD1表達，細胞增殖過(guo)程(cheng)減緩， 凋亡明顯(xian)增多
“JOSD1在凋亡過(guo)程中(zhong)發揮著(zhu)如此(ci)重(zhong)要(yao)的(de)(de)(de)作(zuo)用(yong)(yong)，那么它是否可以作(zuo)為婦科(ke)腫(zhong)瘤的(de)(de)(de)一(yi)種潛在基因治療(liao)靶點？”為驗證(zheng)這一(yi)猜想，研究(jiu)者又做了進一(yi)步(bu)的(de)(de)(de)體內實驗進行驗證(zheng)。 研究(jiu)者采用(yong)(yong)JOSD1的(de)(de)(de)腺相關病(bing)(bing)毒(du)（AAV- JOSD1）病(bing)(bing)毒(du) ，介導JOSD1的(de)(de)(de)敲(qiao)降，進而干預PDX模型(xing)中(zhong)JOSD1的(de)(de)(de)基因表達。
圖3.四(si)例卵巢癌PDX模型中敲降JOSD1表達后能顯著(zhu)抑制腫(zhong)瘤生(sheng)長
研究發現，當敲降(jiang)JOSD1的(de)(de)(de)表達后，PDX模型中腫(zhong)瘤(liu)體積明顯變小，并(bing)且腫(zhong)瘤(liu)重量(liang)顯著變輕。這說(shuo)明JOSD1的(de)(de)(de)敲降(jiang)能(neng)夠顯著抑制腫(zhong)瘤(liu)細胞的(de)(de)(de)生長。提(ti)示，JOSD1可以作為婦科腫(zhong)瘤(liu)的(de)(de)(de)一種潛在(zai)的(de)(de)(de)基(ji)因治療靶點。
病(bing)毒產品及使(shi)用
臨床意義
AAV作為當下熱門(men)的(de)(de)(de)基(ji)(ji)因(yin)(yin)治療(liao)(liao)載體(ti)，具有安全(quan)性好(hao)、宿(su)主(zhu)細胞(bao)范圍廣(guang)、免(mian)疫原性低、基(ji)(ji)因(yin)(yin)表達時(shi)間長等特(te)點，是(shi)(shi)理想(xiang)的(de)(de)(de)基(ji)(ji)因(yin)(yin)治療(liao)(liao)載體(ti)。憑借其獨特(te)的(de)(de)(de)生物學(xue)和生物物理學(xue)特(te)性，AAV可用于多種疾病的(de)(de)(de)廣(guang)泛(fan)臨(lin)床應用。目前(qian)也已有FDA批準(zhun)的(de)(de)(de)首個體(ti)內基(ji)(ji)因(yin)(yin)治療(liao)(liao)藥物Luxturna，預示著基(ji)(ji)因(yin)(yin)治療(liao)(liao)良好(hao)的(de)(de)(de)前(qian)景。本(ben)篇研究揭(jie)示了JOSD1是(shi)(shi)一(yi)個新的(de)(de)(de)癌基(ji)(ji)因(yin)(yin)，其通(tong)過去(qu)泛(fan)素化穩定MCL1，進(jin)而抑制(zhi)線粒體(ti)凋亡(wang)通(tong)路，促(cu)進(jin)婦(fu)科腫瘤細胞(bao)耐(nai)藥的(de)(de)(de)發生；同時(shi)也提(ti)示JOSD1是(shi)(shi)一(yi)個潛在的(de)(de)(de)基(ji)(ji)因(yin)(yin)治療(liao)(liao)靶點，靶向JOSD1的(de)(de)(de)基(ji)(ji)因(yin)(yin)治療(liao)(liao)有望(wang)改善婦(fu)科腫瘤患(huan)者的(de)(de)(de)耐(nai)藥問題。
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