維真AAV在婦科腫瘤研究中的應用
研究背景
婦科腫瘤是女性中主要的一種腫瘤類型，其中以子宮及卵巢腫瘤比較多見，其高發病率和致死率嚴重危害著女性的生命健康和生活質量。獲得性耐藥是導致婦科腫瘤不良預后的一個重要因素，然而其內在的分子機制還未被完全闡釋清楚。泛素化酶與去泛素化酶通過翻譯后修飾的機制調控許多重要癌基因及抑癌基因的表達，因而成為近年來腫瘤研究的熱點。通過揭示泛素化修飾在婦科腫瘤耐藥過程中的異常調控，有望獲得解決耐藥問題的新思路。JOSD1基因是去泛素化酶家族—MJD家族中的重要成員，其在腫瘤中的的功能還未被闡述過，本研究將探討JOSD1在婦科腫瘤中的關鍵作用 （本研究所用AAV-JOSD1及對照病毒由維真生物提供）
《JOSD1 inhibits mitochondrial apoptotic signalling to drive acquired chemoresistance in gynaecological cancer by
stabilizing MCL1 》
研究思路
為研究在婦科腫瘤獲得性耐藥過程中發生異常表達的基因，研究者成功構建了體內卡鉑耐藥的研究模型，并且研究在耐藥過程中發生異常調控的去泛素化酶基因。然后通過一系列增值凋亡、去泛素化等體內外實驗，結合PDX小鼠模型對異常表達的JOSD1基因的分子機制和功能進行詳細闡述，并對其應用于臨床治療的潛力進行評估。
部分實驗結果分享
研究者通過構建體內獲得性耐藥的模型，檢測到JOSD1基因在這一過程中上調最為明顯，預示了其在耐藥中的重要作用。為進一步驗證JOSD1在婦科腫瘤中的功能作用，研究者通過體外實驗，在婦科腫瘤細胞系中敲降JOSD1的表達。
圖1.婦科腫瘤細胞系中JOSD1的敲降結果檢測
研究發現，婦科腫瘤細胞系A2780和Hela細胞中敲降JOSD1的表達后，細胞生長受到明顯抑制，并且細胞發生了嚴重的凋亡，這提示，JOSD1能在細胞凋亡過程中發揮重要功能。
圖2.敲低JOSD1表達，細胞增殖過程減緩， 凋亡明顯增多
“JOSD1在凋亡過程中發揮著如此重要的作用，那么它是否可以作為婦科腫瘤的一種潛在基因治療靶點？”為驗證這一猜想，研究者又做了進一步的體內實驗進行驗證。 研究者采用JOSD1的腺相關病毒（AAV- JOSD1）病毒 ，介導JOSD1的敲降，進而干預PDX模型中JOSD1的基因表達。
圖3.四例卵巢癌PDX模型中敲降JOSD1表達后能顯著抑制腫瘤生長
研究發現，當敲降JOSD1的表達后，PDX模型中腫瘤體積明顯變小，并且腫瘤重量顯著變輕。這說明JOSD1的敲降能夠顯著抑制腫瘤細胞的生長。提示，JOSD1可以作為婦科腫瘤的一種潛在的基因治療靶點。
病毒產品及使用
臨床意義
AAV作為當下熱門的基因治療載體，具有安全性好、宿主細胞范圍廣、免疫原性低、基因表達時間長等特點，是理想的基因治療載體。憑借其獨特的生物學和生物物理學特性，AAV可用于多種疾病的廣泛臨床應用。目前也已有FDA批準的首個體內基因治療藥物Luxturna，預示著基因治療良好的前景。本篇研究揭示了JOSD1是一個新的癌基因，其通過去泛素化穩定MCL1，進而抑制線粒體凋亡通路，促進婦科腫瘤細胞耐藥的發生；同時也提示JOSD1是一個潛在的基因治療靶點，靶向JOSD1的基因治療有望改善婦科腫瘤患者的耐藥問題。
當前位置：首頁 > 研究領域 > 其他
